La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un « fonctionnement intellectuel général inférieur à la moyenne, qui s’accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif». Parmi les DI, les formes dites "non syndromiques" sont caractérisées par une diminution isolée et non progressive des performances intellectuelles. Les chercheurs se sont penchés sur ces formes de déficits car les gènes responsables participent directement aux processus liés aux fonctions cognitives : mémorisation, apprentissage, comportement, etc.
Les équipes de recherche de Laurence Colleaux et Jean Marc Egly, ont identifié une mutation du gène MED23 qui est liée à une DI isolée. MED23 code une des sous-unités d’un large complexe multiprotéique : le Médiateur (MED, cf. Figure 1).
Ce complexe est connu pour son rôle dans une étape clé de la régulation de l'expression des gènes : la transcription. Il permet aux facteurs de transcription spécifiques d'un gène de s'assembler pour interagir avec l’ARN polymérase, l'enzyme clé de cette étape.
Au cours de ces travaux, les chercheurs ont démontré que les cellules de patients atteints de DI présentent un défaut d’expression de certains gènes parmi lesquels les gènes "précoces" JUN et FOS. Ces derniers sont impliqués dans l'expression d'une cascade de gènes liés à diverses fonctions cellulaires, notamment au niveau du système nerveux central. Leur activation rapide et transitoire est une étape clé dans le développement et la plasticité cérébrale.
La mutation identifiée conduit à la synthèse d’une protéine MED23 modifiée devenue incapable d’interagir correctement avec les facteurs spécifiques des deux gènes considérés. Par exemple, dans le cas du gène JUN, l’assemblage permettant la transcription est défectueux suite à un mauvais contact entre la protéine MED23 mutée et le facteur TCF4 (en bleu cf. Figure 2).
"L'étude de patients DI porteurs de mutations modifiant d’autres protéines impliquées dans la transcription, suggère que cette anomalie d’expression des gènes "précoces" puisse être une "signature moléculaire" de ce trouble", explique Laurence Colleaux. Ces résultats apportent donc un nouvel argument en faveur du rôle majeur des anomalies de l’expression génique dans la recherche des causes de déficiences intellectuelles.
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Figure 1 : Rôle du complexe Médiateur dans la transcription des gènes |
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Figure 2 : Dans le cas du gène JUN, la protéine MED23 mutée ne permet plus l'assemblage nécessaire à la transcription |