Les protéines chaperonnes ou HSPs (Heat Shock Proteins) sont essentielles à la cellule. Elles se comportent, comme des chaperons ou "capuchons moléculaires" pour d’autres protéines cellulaires, intervenant ainsi dans de nombreux processus biologiques. Chez les mammifères, il existe cinq principales familles de protéines HSPs, classées en fonction de leurs poids moléculaires (HSP100, HSP90, HSP70, HSP60 et les petites HSPs). Généralement, ces protéines HSPs sont surexprimées par les cellules tumorales, leur permettant ainsi de s’adapter aux conditions environnementales qu’elles ont à affronter au cours du développement du cancer chez le patient ; l’expression accrue de ces HSPs protègent notamment les cellules tumorales contre la mort cellulaire, notamment lorsque celle-ci est induite par les drogues qui sont administrées aux patients au moment du traitement par chimiothérapie. Plusieurs inhibiteurs de protéines chaperonnes sont actuellement à l’étude dans des essais cliniques chez l’homme visant à la mise au point de nouveaux traitements anti-cancéreux.
En collaboration avec l’équipe de Carmen Garrido, l’équipe d’Alex Duval a identifié la mutation d’un des gènes de la famille HSP, affectant le gène HSP110. La protéine mutante perd plusieurs domaines protéiques essentiels à son activité. Elle se lie à la protéine HSP110 normale et l’empêche par là même de jouer son rôle de chaperonne dans la cellule. Les cellules tumorales exprimant la protéine mutante sont fragilisées et montrent en particulier une sensibilité accrue aux chimiothérapies prescrites aujourd’hui dans le traitement des patients atteints d’un cancer du côlon.
Sur un plan clinique, les chercheurs ont observé que la protéine mutante était présente à des taux variables chez 100% des patients qui souffraient d’une forme particulière de cancer colorectal (CCR); il s’agit des tumeurs du côlon appelées ‘MSI’ (pour ‘Microsatellite Instability’), qui représentent 20 % environ de l’ensemble des cancers colorectaux chez l’homme. De manière parfaitement concordante avec les résultats acquis in vitro avec des cultures de cellules tumorales, les auteurs observent que les patients qui expriment fortement la protéine mutante dans leur tumeur (35% des malades avec un CCR MSI environ) répondent très favorablement à la chimiothérapie puisqu’ aucune rechute de la maladie n’est observée chez eux. A l’inverse, ceux qui expriment la protéine mutante dans leur cancer mais à des taux plus faibles (65 % des patients avec un CCR MSI) répondent moins favorablement au traitement et présentent des récidives de la maladie. Ces derniers résultats sont particulièrement intéressants sur le plan clinique ; ils attestent en effet que le fait de déterminer le statut d’une tumeur pour HSP110 (forte / faible expression) permet de prédire la réponse au traitement du patient.
Le cancer du côlon est un des cancers les plus fréquents dans le monde. Les patients bénéficiant d’une chimiothérapie sont ceux qui souffrent d’une forme grave et malheureusement fréquente de la maladie. "L’identification du statut d’HSP110 dans la tumeur par des méthodes facilement utilisables en clinique devrait donc permettre d’améliorer leur prise en charge thérapeutique, en renseignant au moment du diagnostic le thérapeute sur le potentiel de résistance de la tumeur à la chimiothérapie", concluent les chercheurs. A plus long terme, la découverte de nouveaux composés qui seraient capables de mimer l’effet chimiosensibilisant de la protéine HSP110 mutante dans la cellule cancéreuse constituerait une avancée significative dans le traitement du cancer.
Source:Inserm