Des cellules staminales pour régénérer le coeur

Une étude de l'Institut de biologie cellulaire et de neurobiologie, du Conseil national des recherches (Ibcn-Cnr), en collaboration avec l'Institut d'hospitalisation et de soins à caractère scientifique (IRCCS) MultiMedica de Milan, ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine des thérapies cellulaires. L'étude démontre pour la première fois que les cardiomyocytes, les cellules musculaires du coeur, peuvent être une source de cellules staminales avec des caractéristiques de différentiation avantageuses par rapport à d'autres cellules staminales. La recherche, conduite par les chercheurs Roberto Rizzi et Claudia Bearzi, a été publiée dans la revue Cell Death and Differentiation.

" Les cellules cardiomyocytes ont des capacités de prolifération minimales voire nulles ; c'est-à-dire qu'après un accident ischémique cardiaque, tel qu'un infarctus, il se crée une cicatrice qui réduit la capacité fonctionnelle du coeur, et engendre une situation d'insuffisance cardiaque ", explique Roberto Rizzi. " Notre travail a démontré que, à travers l'introduction de gènes foetales dans le génome de cellules cardiomyocytes post-natales, il était possible de faire revenir ces cellules déjà différenciées à un état embryonal. Une fois que nous avons obtenu des cellules staminales à partir de cellules cardiomyocytes, elles sont redifférenciées en cellules cardiaques battantes.

La recherche a mis en évidence que les cellules pluripotentes obtenues à partir de cellules cardiomyocytes ont une plus grande capacité à redevenir des cellules cardiaques contractiles, par rapport à d'autres cellules staminales. Ont ainsi été définies les bases moléculaires prouvant que cette " mémoire dépend de seulement quelques gènes ".

Cette découverte ouvre la voie à une possible utilisation des cellules cardiomyocytes en tant que cellules staminales cardiaques, en passant par le stade embryonal. " Grace à leur capacité de différenciation, ces cellules peuvent être utilisées pour réparer le myocarde endommagé ", poursuit Claudia Bearzi. " La caractéristique de générer n'importe quel type de tissu est propre aux cellules staminales à l'état embryonal mais il existe des oppositions éthiques à leur utilisation. En 2006, un chercheur japonais, Shinya Yamanaka, a démontré qu'il était possible de ramener les cellules néonatales et adultes déjà différenciées à un stade staminal, et avec la capacité de générer des tissus semblables à ceux des cellules staminales embryonales, grâce à l'introduction de quelques gènes foetaux. Ces cellules staminales obtenues à partir de cellules matures ont été définies comme pluripotentes et induites ".

La recherche a été financée par le Ministère de la Santé dans le cadre du programme " jeunes chercheurs " et reçoit le soutien d'autres institutions italiennes, telles que l'Université de Turin, l'Université de Milan Bicocca et l'Université Vita Salute San Raffaele de Milan.


Source: Bulletins-electroniques

Les somnifères favorisent le sommeil… et les risques de mort précoce

Les somnifères pourraient bien augmenter les risques de mort précoce. C’est ce qui ressort d’une étude montrant qu’à petites doses, les probabilités sont déjà significatives. Mais les auteurs invitent malgré tout à prendre avec prudence leurs résultats.

Une étude américaine rapporte que les hypnotiques induiraient une augmentation de la mortalité : même pris très occasionnellement, ils augmenteraient le risque de mort précoce et de cancers. Utilisés pour induire ou maintenir le sommeil, ces médicaments font figure de blockbusters et les Français en sont des utilisateurs intensifs.

Publié par le British Medical Journal Open, le travail de Daniel Kripke et ses collaborateurs a été mené sur 10.500 volontaires âgés en moyenne de 54 ans. Ils ont été suivis durant deux ans et demi, période au cours de laquelle ils ont pu recourir – régulièrement ou occasionnellement – à un ou des médicaments hypnotiques : des benzodiazépines ou d’autres somnifères tels que le zolpidem, l’eszopiclone ou le zaleplon, mais aussi des barbituriques ou des sédatifs antihistaminiques. Il existe, on le voit, une très large variété de médicaments pour dormir…

Cet important groupe de patients a été comparé à une seconde cohorte, composée de 23.500 sujets ne prenant aucun médicament pour dormir. Ces volontaires présentaient les mêmes caractéristiques d’âge, de sexe et d’hygiène de vie que la population étudiée. Leur état de santé, leur poids et leur origine ethnique ont également été pris en compte. La seule différence entre les deux groupes résidait donc dans la consommation de médicaments hypnotiques.

Les troubles du sommeil ont des répercussions sur la santé, parmi lesquelles le manque de concentration ou des risques accrus d'accidents. Mais prendre des médicaments pour dormir peut également avoir son lot de conséquences. © Phovoir

Un lien entre prise de somnifères et mortalité du cancer

« À partir de (seulement, NDLR) 18 prises de ces médicaments sur une année, le risque de décès prématuré est multiplié par 3,5 » soulignent les auteurs. Il augmenterait avec la quantité d’hypnotiques consommés. En effet, entre 18 et 132 prises par an, le risque de décès serait quadruplé voire quintuplé au-delà de ce chiffre. Les utilisateurs d’hypnotiques à hautes doses verraient également leur risque de cancers – tous types confondus – accru de 35 %.

Ces résultats, toutefois, doivent être interprétés avec prudence. Les auteurs eux-mêmes font valoir que leurs travaux n’indiquent en aucun cas « un lien de cause à effet » entre la prise d’hypnotiques et l’augmentation des risques.

Neurologue et directeur du laboratoire du sommeil au CHU de Montpellier, Yves Dauvilliers partage cette prudence. Il regrette notamment que « les auteurs ne précisent pas la pathologie sous-jacente ayant conduit à la prise de traitements, une insomnie primaire, une insomnie avec dépression, une insomnie avec anxiété…. Qu’en est-il de la somnolence associée ? Ces éléments sont majeurs pourtant pour préciser la responsabilité respective des médicaments ». Reste de plus à déterminer dans ce travail les causes de mortalité chez les sujets exposés aux hypnotiques !

À ses yeux, ces résultats « constituent néanmoins un argument supplémentaire pour réévaluer régulièrement le rapport bénéfice/risque de ces molécules dans la prise en charge des troubles chroniques du sommeil ».

Source : futura sciences

Les antibiotiques postopératoires dans l’appendicite non perforée sont à tout le moins inutiles

L’appendicite aiguë (AA) demeure l’urgence la plus fréquente, et un individu sur 5 en sera opéré au cours de sa vie. La prescription d’antibiotiques (AB) est logique dans les AA perforées pour réduire le risque de sepsis postopératoire ; en revanche, leur urtilisation dans les AA non perforées (AANP) est sujet à débat, sauf en flash préopératoire (céphalosporine et métronidazole.) Les auteurs ont donc comparé les suites de sujets opérés d’AANP selon qu’ils n’ont eu que l’antibioprophylaxie flash ou qu’ils ont reçu des AB après l’intervention.

Toutes les AANP opérées entre 2005 et 2010 ont été retenues, même en cas d’appendices sains. L’étude a porté sur 728 dossiers exploitables et complets. Tous les opérés avaient bénéficié d’un flash préopératoire, 334 ont reçu des AB postopératoires (Groupe ABO) et 394 y ont échappé (groupe 0).

Les 2 groupes étaient tout à fait comparables en termes d’âge, sexe, pathologies associées (diabète, insuffisance rénale, cardiopathies), classe ASA (American Society of Anaesthesiology), fièvre, voie d’abord ouverte ou cœlioscopique, etc. à l’exception d’un plus grand nombre d’hypertendus dans le groupe ABO. La prescription d’AB postopératoire a été plus fréquentechez les en cas d’hyperleucocytose (>13 000/ mm3), avec polynucléose neutrophile (> 75 %), ainsi que lorsque le flash préopératoire avait été constitué de β lactamines ou d’aminosides. Lorsque le site opératoire était drainé (16 cas), du fait d’un liquide louche dans la gouttière pariétocolique, le chirurgien a constamment prescrit des AB postopératoires. Enfin, l’aspect macroscopique de l’appendice, estimé par le chirurgien, et le plus souvent corroboré par l’anatomopathologiste, influait beaucoup sur la décision d’AB postopératoires (par exemple sur 77 appendices estimés gangréneux par le chirurgien- 79 pour l’anapath-52 sont dans le groupe ABO).

Le traitement antibiotique n’a réduit ni le taux d’abcès de paroi, ni celui des suppurations profondes, ni même celui des infections urinaires (5 fois plus fréquentes chez les ABO). Dans ce groupe, on observe plus de diarrhées, et plus d’infections à Clostridium Difficile (5 vs 0). Les facteurs de risque de sepsis postopératoire, en analyse multivariée, ont été l’aspect gangréneux de l’appendice et l’abord par voie ouverte. Les opérés ABO ont eu une durée de séjour moyenne double de celle du groupe 0.

Il n’y a pas lieu de prescrire des antibiotiques postopératoires dans les appendicites non perforées.



Dr Jean-Fred Warlin


Coakley BA et coll. : Postoperative antibiotics correlate with worse outcomes after appendectomy for nonperforated appendicitis. J Am Coll Surg., 2011; 213: 778-783.

Où le surpoids se noie dans un verre d’eau !

 La consommation croissante de boissons sucrées est considérée comme l’une des causes de l’augmentation des maladies cardiométaboliques dans le monde. Une étude (analyse effectuée à posteriori dans l’étude «  PREMIER ») suggère qu’une diminution d’un verre/j de ces boissons réduit de 500 grammes le poids à 6 mois. 


Pour confirmer ce résultat, Tate et al. ont mené un essai clinique pour comparer les résultats du suivi de  trois recommandations nutritionnelles simples chez des sujets en surpoids ou obèses consommant au moins 280 kcal par jour sous forme de jus, sodas, alcools, café et thé sucrés.


 Les deux premières recommandations visaient le remplacement de 200 kcal de ces boissons par de l’eau (« groupe eau », n=108), ou par des boissons aromatisées allégées en sucres (« groupe allégé », n=105). Les sujets du troisième groupe (« groupe témoin », n=105) recevaient des instructions générales pour améliorer leurs habitudes nutritionnelles sans faire de régime restrictif.


 Aucune recommandation spécifique ne leur était donnée sur les boissons sucrées. Les trois groupes de volontaires bénéficiaient du même nombre de séances et de contacts avec des professionnels de santé destinés à leur donner des conseils pratiques. En outre, ils avaient accès à un site internet pour renseigner leurs apports de boissons et accéder à de l’information nutritionnelle.

L’adhésion au programme de suivi a été supérieure dans les groupes « eau » et « allégé » (participation à 5 sessions en moyenne) par rapport au groupe témoin (4 sessions en moyenne). En outre le remplacement des boissons sucrées par de l’eau (-200 kcal environ) ou des boissons allégées (-260 kcal environ) s’est accompagnée d’une réduction plus importante des apports caloriques journaliers liés aux boissons sucrées que celle qui était constatée chez les témoins (environ -110 kcal) à trois mois et six mois de suivi.

 Les résultats montrent également une meilleure observance de la recommandation de diminuer les boissons sucrées quand celles-ci doivent être remplacées par des équivalents allégés. L’ensemble des patients encouragés à substituer les boissons sucrées avaient deux fois plus de chances de perdre au moins 5 % du poids que les témoins.

En pratique, cette étude a le mérite de nous rappeler que la simple détection d’une consommation excessive de boissons sucrées peut conduire à une recommandation rapide à délivrer et efficace. Bien que la perte de poids obtenue lors de la seule substitution des boissons sucrées paraisse faible, il faut souligner qu’elle est relativement facile à obtenir et surtout qu’elle peut avoir un effet non négligeable au niveau épidémiologique.

Dr Boris Hansel

Tate et al. Am J Clin Nutr 2012
Tate DF et coll. : Replacing caloric beverages with water or diet beverages for weight loss in adults: main results of the Choose Healthy Options Consciously Everyday (CHOICE) randomized clinical trial. Am J Clin Nutr ., 2012 ; 95: 3 555-563. doi:10.3945/ajcn.111.026278

Comment agit le cannabis sur la mémoire de travail ?

La détérioration de la mémoire de travail est observée chez les personnes ayant consommé des drogues à base de cannabinoïdes, ces composés que l'on retrouve dans la feuille et la fleur de cannabis. L'équipe de Giovanni Marsicano, chargé de recherche Inserm à l'unité Inserm 862 "Neurocentre Magendie" à l'université Bordeaux Segalen en collaboration avec l'equipe de Xia Zhang à l'université de Ottawa (Canada), vient de découvrir par quel mécanisme ces substances agissent sur la mémoire de travail. Les chercheurs ont montré pour la première fois que l'effet délétère des cannabinoïdes sur la mémoire de travail s’exerce via leurs récepteurs localisés sur les cellules gliales, des cellules du cerveau très nombreuses mais peu étudiées. Cet effet est associé à une diminution des connexions neuronales dans l'hippocampe, la zone qui coordonne les processus de mémoire de travail. Ces résultats sont publiés dans la revue Cell datée du 2 mars 2012.

La mémoire de travail, permet de réaliser des opérations cognitives courantes (réfléchir, lire, écrire, calculer…) sur des informations stockées temporairement (de quelques secondes à quelques minutes). Cette capacité est responsable de l'intégration des informations sonores, visuelles et spatiales. L'un des effets majeurs de l'intoxication aux cannabinoïdes est l’altération de la mémoire de travail, à la fois observée chez l'homme et l'animal. Le cannabis entraîne des perturbations de cette fonction qui empêche son consommateur d'effectuer des tâches qu'il sait pourtant réaliser au quotidien. Les récepteurs aux cannabinoïdes sont exprimés sur les cellules gliales de l'hippocampe, une structure cérébrale essentielle à la modulation des souvenirs. Jusqu'alors, les mécanismes cellulaires entraînant les effets délétères du cannabis sur ce processus de mémorisation étaient inconnus

Giovanni Marsicano, chargé de recherche Inserm et ses collaborateurs du Neurocentre Magendie (unité Inserm 862/université bordeaux 2) sont parvenus à décrire un mécanisme par lequel le cannabis engendre des effets délétères sur la mémoire de travail. Les chercheurs ont montré que les cannabinoïdes, une fois liés à leurs récepteurs, diminuent la force des connexions entre les neurones au niveau de l'hippocampe.

© Inserm / Disc, F. Koulikoff

Mécanisme d'action des cannabinoïdes sur les récepteurs CB1 astrogliaux

Les cannabinoïdes regroupent environ 60 composés issus de la feuille et la fleur de cannabis. Ils agissent sur le cerveau via "les récepteurs cannabinoïdes". Dans cette étude, l'équipe de recherche s'est penchée sur le récepteur CB1, particulièrement abondant au niveau des terminaisons nerveuses (Cf. schéma) du cerveau. Le récepteur CB1 est présent à la fois sur la membrane des neurones (en jaune) mais aussi sur la membrane de cellules dites "astrogliales" (en rose) de l'hippocampe (en orange) qui servent de support aux neurones.

La liaison des cannabinoïdes (en vert) aux récepteurs CB1 (en rose) active l'envoi de signaux (glutamate, en bleu clair) aux récepteurs à glutamate (en bleu foncé) des terminaisons nerveuses qui permettent la circulation de l'information de neurones en neurones. Ce mécanisme module la force des connexions entre les neurones de l'hippocampe (dépression du signal) qui perturberait la mémoire de travail.

Pour découvrir les mécanismes d'action des cannabinoïdes, les chercheurs ont évalué la mémoire de travail spatiale, en présence de THC (le cannabinoïde le plus connu, en vert). Deux groupes de souris, chez lesquelles les récepteurs CB1 ont été supprimés respectivement sur les cellules astrogliales ou les neurones, ont été étudiés.

Lorsque les récepteurs CB1 sont supprimés uniquement sur les neurones, le THC induit des déficits de mémoire de travail spatiale chez les souris. Au contraire, lorsque seuls les récepteurs CB1 situés au niveau des cellules astrogliales sont supprimés, les performances de mémoire de travail spatiale sont préservées chez les souris. Ainsi, les récepteurs CB1 localisés au niveau des cellules astrogliales sont responsables des effets délétères du THC sur cette forme de mémoire.

"Ces résultats montrent de façon surprenante, in vitro et in vivo, l'importance de l'activation des récepteurs CB1 des cellules astrogliales, et non ceux des neurones, dans la médiation des effets des cannabinoïdes sur la mémoire de travail" explique Giovanni Marsicano.

De nombreuses études ont démontré ces dernières années l'intérêt du cannabis dans le traitement de plusieurs maladies. "La description des mécanismes d'action spécifiques des cannabinoïdes au niveau de l'hippocampe permettra d'optimiser leur potentiel d'utilisation thérapeutique, aujourd'hui limité par d'importants effets indésirables associés à leur consommation" concluent les chercheurs.

Sources

"Astroglial CB1 Receptors Mediate Cannabinoid Alterations of Synaptic Plasticity and Working Memory"

Jing Han1,2,9, Philip Kesner2,9, Mathilde Metna-Laurent3,4,9, Tingting Duan5,6, Lin Xu5, Francois Georges4,7, Muriel Koehl3,4, Djoher Nora Abrous3,4, Juan Mendizabal-Zubiaga8, Pedro Grandes8, Wei Ren1, Giovanni Marsicano3,4* & Xia Zhang2*

(1) College of Life Sciences, Shaanxi Normal University, Xian, 710062 PR China.
(2) Institute of Mental Health Research and Departments of Psychiatry and Cellular & Molecular Medicine, University of Ottawa, Ottawa, K1Z 7K4 Canada.
(3) Inserm U862 NeuroCentre Magendie, Bordeaux 33077, France.
(4) University de Bordeaux Segalen, Bordeaux 33077, France.
(5) Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Science, Kunming, 650223 PR China.
(6) School of Life Sciences, University of Science and Technology of China, Hefei 230027, PR China.
(7) CNRS, Interdisciplinary Institute for Neuroscience, UMR 5297, Bordeaux 33000, France.
(8) Department of Neurosciences, Faculty of Medicine and Dentistry, Basque Country University, Leioa 48940, Spain.
(9) These authors contributed equally to this work.

Cell, 2 Mars 2012

Anesthésies répétées et troubles de la mémoire

Le sévoflurane, un agent anesthésique couramment utilisé chez l’homme, entraîne des troubles de la mémoire irréversibles chez la souris après plusieurs administrations. En outre, il déclenche des mécanismes associés à la survenue de la maladie d’Alzheimer. Des travaux publiés dans la revue Anesthesiology qui incitent à mener des études complémentaires chez l’homme, notamment auprès des patients les plus âgés.


Les personnes opérées sous anesthésie générale peuvent présenter des troubles cognitifs comme des pertes de l’orientation spatiale ou temporelle, dans les heures ou les jours qui suivent. Cela peut survenir chez les patients de tous les âges, la plupart du temps de manière rapidement réversible. Ces déficits sont connus sous le terme de déclin cognitif post-opératoire. Cependant, l’origine de ces troubles, qui peuvent persister jusqu’à trois mois chez les patients de plus de 70 ans,est mal connue. Bien que les produits anesthésiques soient suspectés, aucune étude n’a établi à ce jour les mécanismes cellulaires susceptibles d’expliquer ces observations cliniques.

Effets des anesthésies successives au sévoflurane

Une équipe de l’Inserm a voulu en savoir plus. Pour cela, elle a testé l’administration répétée de sévoflurane chez des souris. Il s’agit d’un gaz inhalé couramment utilisé par les anesthésistes. Une vingtaine d’animaux a reçu le produit ponctuellement à différentes doses. Après l’anesthésie, les auteurs ont constaté une modification des protéines Tau, impliquées dans la dégénérescence des neurones associée à la maladie d’Alzheimer. Après 24 heures, ces protéines avaient retrouvé une activité normale.


Dans une autre série d’expériences, les scientifiques ont administré, toujours chez la souris, cinq doses successives de sévoflurane à un mois d’intervalle. "Compte tenu du fait que l’espérance de vie d’une souris est d’environ deux ans, on pourrait comparer ce rythme avec une anesthésie tous les 3 ou 4 ans chez l’homme, explique Luc Buee, qui a dirigé cette étude (Unité Inserm 837 à Lille). Or chez les patients âgés, des opérations successives en cas de fracture, de pose de prothèse ou encore de chirurgie cardiaque ou autres ne sont pas improbables". A l’issue des cinq administrations, ils ont constaté que les modifications survenues sur les protéines Tau étaient devenues irréversibles. En outre, ces souris présentaient des troubles importants de la mémoire.

"Les modifications survenant sur les protéines Tau étaient déjà connues en cas d’anesthésie. On les retrouve par exemple dans le liquide céphalo-rachidien des patients opérés mais nous pensions que cela était dû à la baisse de la température corporelle qui suit l’endormissement. Or, nous avons maintenu la température des animaux anesthésiés à 37°C pendant toute l’expérience. Donc c’est bien l’agent anesthésique qui déclenche ces mécanismes associés à des troubles de la mémoire irréversibles chez la souris en cas de doses répétées", insiste Luc Buee.

Qu’en est-il chez l’homme ?

Ces travaux soulèvent donc des pistes de recherche sur l’administration des agents anesthésiques . "Il ne faut certainement pas faire de conclusion hâtive. Nous devons vérifier si tous les agents anesthésiques ont un effet similaire chez la souris, si des modèles différents de souris donnent les mêmes résultats et, chez l’homme, si l’on peut déjà identifier les produits les mieux tolérés. Il ne faudrait pas que des anesthésies, surtout répétées puissent par exemple accélérer une maladie d’Alzheimer naissante". Dans un premier temps, l’équipe a soumis ces résultats originaux à des épidémiologistes pour déterminer comment rechercher avec rigueur chez l’homme un problème qui peut avoir été sous-estimé jusqu’à ce jour.

Ces travaux ont été réalisés et soutenus dans le cadre du LABEX (laboratoire d'excellence, programme Investissements d'avenir) DISTALZ (Développement de stratégies innovantes pour une approche transdisciplinaire de la maladie d'Alzheimer)

Source

Le Freche et coll. "Tau phosphorylation and sevoflurane anesthesia: a link to postoperative cognitive impairment". Anesthesiology(2012) doi: 10.1097/ALN.0b013e31824be8c7

Un nouvel anti-grippal de large spectre à l’essai

L’essai clinique FluMeD vient de démarrer pour évaluer sur 161 patients l’efficacité anti-grippale du midodrine, une molécule déjà sur le marché pour son action anti-hypotensive. Son activité antivirale s’est montrée prometteuse in vitro contre l’ensemble des virus influenza, y compris le virus pandémique de type A(H15N1) ayant circulé en 2009.


L’étude FluMeD testera sur deux saisons d’épidémie grippale 2011-2012 et 2012-2013, le chlorhydrate de midodrine, un médicament déjà disponible pour traiter l’hypotension. L’objectif est de confirmer son action anti-grippale observée in vitro et d’élargir ainsi l’indication thérapeutique de cette molécule.

De nouveaux anti-grippaux à l’étude

Le laboratoire VirPath dirigé par le Pr. Bruno Lina à Lyon, en partenariat avec l’Inserm, travaille depuis 2008 à l’identification de nouvelles molécules anti-grippales au mode d’action original. Actuellement, les antiviraux disponibles bloquent spécifiquement des protéines virales afin de limiter la réplication et la dissémination du virus dans l’organisme. Mais cette stratégie se heurte au problème de la grande variabilité des virus. "Un traitement exerce une pression de sélection sur le virus qui mute rapidement et devient ainsi résistant", insiste le Dr. Manuel Rosa-Calatrava (Inserm), coauteur des travaux. A ce titre, son équipe (VirCell) a travaillé sur une nouvelle approche : cibler les voies de signalisation cellulaires détournées par les virus de la grippe et qui rendent les cellules de l’hôte favorables à l’infection, puis identifier des molécules déjà existantes qui bloqueraient les voies de signalisation en question.

Rendre les cellules de l’hôte hostiles à l’infection

Dans un premier temps, l’équipe du Dr. Manuel Rosa-Calatrava en collaboration avec la plateforme TAGC (Inserm U928, Marseille) et l’équipe du Dr. Jean-Jacques Diaz (CRCL, Lyon), ont travaillé sur des cultures de cellules épithéliales pulmonaires humaines infectées par différents virus de la grippe de type A humains (H1N1 et H3N2) et aviaires (H5N1, H5N2 et H7N7). Les chercheurs ont constaté que l’infection par ces virus modifie systématiquement l’expression d’environ 300 gènes qui induit un état cellulaire propice à l’infection. "Une signature cellulaire de l’infection en quelque sorte, explique le Dr. Manuel Rosa-Calatrava. A partir de là, l’objectif était de trouver des molécules capables d’inverser cette signature afin de rendre la cellule hermétique aux virus", clarifie-t-il.

Cinq molécules d’activité anti-grippale prometteuse

C’est ce que son équipe a réalisé dans un second temps. Les chercheurs ont ainsi identifié des molécules ayant déjà une autorisation de mise sur le marché et présentant une activité antivirale in vitro contre l'ensemble des virus influenza (H1N1, H3N2, H5N2, H7N7 et H5N1). "Cinq molécules présentent une activité anti-grippale à large spectre contre ces différents virus de la grippe y compris le virus pandémique A(H1N1) de 2009. A ce titre, elles ont fait l’objet d’un dépôt de brevet pour cette nouvelle indication anti-infectieuse", précise le le Dr. Manuel Rosa-Calatrava.

Feu vert pour l’étude FluMeD

La plus prometteuse d’entre elles in vitro, le chlorhydrate de midodrine, fait l’objet d’un premier essai clinique (FluMeD) dans le cadre d’un Programme Hospitaliers de Recherche Clinique avec les Hospices Civils de Lyon et son Centre d’investigation Clinique. L’objectif est de valider son efficacité antivirale en termes de vitesse d’élimination du virus. Pour cela, 161 patients âgés de 18 à 64 ans, consultant pour une grippe évoluant depuis moins de 42h et n’ayant pas reçu de vaccination antigrippale, seront recrutés par des médecins généralistes dans la zone du Grand Lyon, pendant les deux saisons grippales 2011-2012 et 2012-2013. La moitié d’entre eux recevra du midodrine pendant 5 jours et l’autre moitié, un placebo. Les investigateurs effectueront un prélèvement nasal 0, 2, 3, 5 et 7 jours après le début du traitement pour mesurer la concentration de virus et évaluer la fréquence de réponse clinique au médicament (disparition complète ou atténuation des principaux symptômes). Les résultats sont attendus en septembre 2013.

Source: inserm

Face aux résistances du cancer, de nouvelles molécules voient le jour

Une équipe franco-italienne menée par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm (1) vient de découvrir une nouvelle famille de composés qui pourrait permettre de traiter de nombreux cancers, notamment des tumeurs cérébrales et des cancers de la peau. Brevetées par le CNRS, ces molécules bloquent la voie de signalisation Hedgehog, une chaîne de réactions moléculaires dont le dérèglement serait impliqué dans plusieurs cancers. Ces composés pourraient à terme constituer de nouveaux médicaments, mais, dans un premier temps, ils devraient s’avérer de précieux outils pour mieux comprendre le rôle de la voie Hedgehog dans le développement de ces tumeurs et la résistance aux traitements de celles-ci. Effectués en collaboration avec le Laboratoire d’innovations thérapeutiques (CNRS / Université de Strasbourg), ces travaux sont publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry.

La voie de signalisation Hedgehog est une cascade de réactions biochimiques complexes. Très active lors de l’embryogenèse, elle participe à la prolifération et à la différenciation des cellules, ainsi qu’à la mise en place de nombreux tissus. Chez l’adulte, elle joue notamment un rôle clé dans le maintien de cellules souches dans le cerveau. Le dérèglement de cette voie participerait au développement de nombreux cancers, notamment de tumeurs cérébrales très agressives chez l’enfant.


A l’origine des dysfonctionnements affectant la voie Hedgehog, on trouve notamment des mutations d’un récepteur membranaire appelé Smoothened, maillon essentiel permettant l’activation de cette voie. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont développé des molécules capables de bloquer Smoothened. Grâce à ces composés antagonistes (2) du récepteur, ils sont parvenus à enrayer le développement de certaines tumeurs. Cependant, les expériences menées sur des modèles animaux et chez l’Homme font état de l’apparition de résistances à ces traitements. De nouvelles mutations de Smoothened dans les cellules tumorales rendent inefficaces les antagonistes chargés de l’inactiver. Voilà pourquoi il est important d’en trouver de nouveaux et de mieux comprendre les mécanismes liés à ces résistances.

Pour découvrir de nouveaux composés antagonistes de Smoothened, l’équipe de chercheurs coordonnée par Martial Ruat a adopté une stratégie originale : un criblage virtuel de banques de molécules informatisées. Parmi quelque 500 000 molécules répertoriées dans ces banques, ils ont recherché celles dont la structure serait susceptible de produire le même effet que les molécules connues pour bloquer Smoothened. Sur une vingtaine de molécules candidates, les chercheurs en ont sélectionné une. Puis, en modifiant légèrement sa structure afin de l’optimiser, ils ont découvert une famille de composés, appelés MRT. Ils ont ensuite testé leur activité biologique sur des cellules de souris en culture. Résultat : les composés MRT, et plus particulièrement l’un d’entre eux, l’acylguanidine MRT83, bloquent la prolifération des cellules suspectées d’être à l’origine de tumeurs cérébrales. De plus, ces nouveaux composés inhibent Smoothened avec une activité égale ou supérieure à celle de composés déjà connus.

Plusieurs années de tests sont nécessaires avant que de nouvelles molécules prometteuses telles que les composés MRT puissent être commercialisées comme médicaments. Néanmoins, leurs propriétés pourraient permettre d’en savoir plus sur le fonctionnement, la structure tridimensionnelle et la localisation des récepteurs Smoothened. Ces composés MRT aideraient ainsi à comprendre l’origine des résistances que développent les tumeurs. Ces travaux pourraient déboucher sur la découverte de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques pour combattre certains cancers.

Notes
(1) Au sein de l’Unité "Neurobiologie & développement" (CNRS), en lien avec l’Université de Sienne (Italie)
(2) Est antagoniste une substance qui, en se fixant sur les mêmes récepteurs cellulaires qu'une autre substance, empêche d'obtenir l'ensemble ou une partie des effets produits habituellement par la cellule. Ici les antagonistes ont un effet "inverse" de celui du récepteur "muté".


Bibliographie
Acylthiourea, Acylurea and Acylguanidine Derivatives with potent Hedgehog inhibiting Activity.
Antonio Solinas, Hélène Faure, Hermine Roudaut, Elisabeth Traiffort, Angèle Schoenfelder, André Mann, Fabrizio Manetti, Maurizio Taddei and Martial Ruat.
Journal of Medicinal Chemistry. 23 février 2012.

Fin d’un dogme : les femmes produiraient des ovules toute leur vie

Voilà peut-être la preuve qu’il manquait aux plus sceptiques. Après les souris, voilà que les femmes produiraient toute leur vie des ovules, contrairement aux idées communément admises depuis les années 1950. Une découverte qui pourrait ouvrir des voies dans le traitement de l’infertilité féminine.

Depuis soixante ans, le concept était bien établi : durant la grossesse, le fœtus de petite fille fabrique des millions d’ovocytes stockés dans les ovaires. On considérait alors qu’à la naissance, la petite fille détenait son stock définitif de cellules germinales, et qu’il n’allait cesser de diminuer au cours de l’existence sans aucune nouvelle synthèse. À la puberté, quelque 400.000 ovocytes sont disponibles, et lors de chaque cycle, un millier d’entre eux rentre en compétition pour devenir un ovule mûr, mais un seul y parvient, tandis que tous les autres meurent.

Mais depuis 2004, ce modèle est remis en question puisque que des chercheurs du Massachusetts General Hospital (Boston), dirigés par Jonathan Tilly, avaient montré que des souris fabriquaient toute leur vie des ovules grâce à des cellules souches germinales (appelées OSC), et que cela pouvait également s’appliquer à la femme. Ces travaux leur avaient valu quelques critiques, notamment concernant le manque de fiabilité de la méthode utilisée.

En 2009, des chercheurs de l’université Jiao Tong de Shanghai confirmaient ces résultats en utilisant une autre technique, moins soumise à polémique. Les embryons avaient même été fécondés in vitro et avaient atteint le stade blastocyste avant d’être détruits.

Jonathan Tilly a donc repris ce protocole pour vérifier la présence de ces OSC chez la femme et s’assurer qu’elles pouvaient effectivement mûrir et devenir des ovocytes. Son étude, parue dans Nature Medicine, l’atteste, et renverse donc un dogme qui semblait pourtant bien établi.

Des cellules souches OSC qui font tomber un dogme…

Les chercheurs ont récupéré les tissus ovariens de six femmes âgées entre 22 et 33 ans ayant subi une opération de changement de sexe. Ils ont d’abord isolé ces OSC (qui représentent une cellule ovarienne sur 10.000) à partir d’un marqueur protéique de surface appelé Ddx4, qu’on avait uniquement retrouvé jusque-là dans le cytoplasme d’ovocyte. Ces cellules se transformaient spontanément et obtenaient les caractéristiques des ovocytes, y compris en présentant un génotype haploïde (la moitié du patrimoine génétique) caractéristique des cellules germinales.

D’autre part, l’expérience a été poussée plus loin. Ces OSC ont été génétiquement modifiées pour exprimer une protéine fluorescente verte, appelée GFP (green fluorescent protein). Ces cellules ont été injectées dans du tissu ovarien, et le tout a été greffé sous la peau de souris dont le système immunitaire est déficient, de manière à éviter tout rejet.


Le tissu humain a été examiné entre 7 et 14 jours après l’implantation. Leurs observations ont montré des follicules humains immatures avec ou sans GFP. Ceux qui n’étaient pas colorés devaient déjà être présents dans l’extrait d’ovaire avant l’injection des OSC, tandis que les ovocytes en développement verts proviennent obligatoirement des cellules souches génétiquement modifiées.

La GFP est une protéine qui a été extraite d'une méduse (Aequorea victoria) bioluminescente. Les scientifiques utilisent souvent ses propriétés dans le vivant en injectant un transgène comportant le gène pour étudier l'action d'une protéine spécifique ou localiser certaines cellules. Comme dans ce cas, la fluorescence apparaît sous un rayonnement ultraviolet. © Ingrid Moen et al., BMC Cancer, cc by 2.0

… et qui laissent entrevoir un traitement contre l’infertilité

« Dans cet article, nous apportons les trois éléments clés que réclamaient les personnes plus sceptiques sur notre précédent travail, précise Jonathan Tilly. Nous avons développé et validé un protocole fiable pour purifier les OSC d’ovaires de mammifères adultes, prouvant une fois de plus que ces cellules très spécialisées existent. Nous avons testé la fonction d’ovocytes de souris produits par ces OSC et montré qu’ils peuvent être fertilisés pour produire des embryons sains. Et nous avons identifié et caractérisé une population équivalente de cellules souches produisant des ovocytes à partir d’ovaires prélevés chez des femmes adultes. » La quatrième étape consiste à s’assurer que ces ovocytes humains sont fécondables et assurent un développement normal de l’embryon.

Mise à part la fin du paradigme que cette découverte entraîne, elle ouvre surtout des perspectives intéressantes pour les femmes souffrant d’infertilité, notamment celles victimes de maladies ou de traitements qui ont endommagé sévèrement les ovaires. Il serait en outre peut-être possible de retarder la ménopause, surtout pour des femmes chez qui elle se produit de manière précoce. Or, cela concernerait, d’après de précédents travaux, 10 % de la population féminine, alors que l’âge de mise au monde du premier enfant ne fait que reculer.


Source:futura-sciences

Une inversion de l’activité du cerveau provoquée par les hormones du stress détermine l’Etat de stress post traumatique (ESPT)

Qui a oublié le moindre détail de cet accident de voiture, survenu il y a 2 ans, au cours duquel nous avons éprouvé la peur de notre vie ? A l’inverse, qui se souvient encore du très bon repas dégusté l’an dernier, même si il était réellement, très très bon ? Aujourd’hui, les bases biologiques de cette capacité "adaptative" à se souvenir d’un événement stressant, sont de mieux en mieux connues. En revanche, on savait jusqu’alors peu de choses sur l’état de stress post traumatique (ESPT). Cet état pathologique est déclenché chez certains individus suite à l’exposition à un événement très stressant. Dans cet état, les personnes atteintes sont envahies par la peur même face à des éléments sans danger objectif. L’ESPT est-il spécifique de l’espèce humaine influencée par son histoire et sa culture ? Ou s’agit-il d’un état retrouvé dans diverses espèces, et qui résulte de changements biologiques communs ? Telles sont les questions que se sont posées Pier-Vincenzo Piazza, directeur du Neurocentre Magendie à Bordeaux (Inserm/ Université Victor Segalen) et ses collaborateurs. Leurs résultats sont détaillés dans la revue Science (publication accélérée on line sur Science Express, datée du 23 février).


Nous mémorisons plus facilement un événement stressant qu’un événement agréable. Cette mémorisation des événements négatifs est partagée par pratiquement toutes les espèces capables de comportements, preuve qu’il s’agit probablement d’une capacité sélectionnée au cours de l’évolution : elle permet la survie dans un environnement hostile.

Toutefois, l’exposition à des événements très stressants peut entraîner chez certains individus un état pathologique dont l’état de stress post-traumatique (ESPT) est l’exemple le plus emblématique. Aux Etats-Unis, on estime ainsi que ce syndrome touche 6,8 % de la population générale et que 30 % des vétérans de la guerre du Vietnam en sont atteints et 12 % des vétérans de la guerre du Golfe (source National Center for PTSD, http://www.ptsd.va.gov).

Dans cet état de stress, la mémoire de la personne est perturbée : elle n’est plus capable d’adapter sa réaction de peur au "bon" contexte et aux "bons" éléments prédictifs. Elle prend peur dans des situations qui ne présentent aucune menace. Les peurs deviennent alors de plus en plus envahissantes jusqu’à empêcher une vie normale. "Si vous êtes attaqué par un lion dans la savane alors qu’une nuée d’oiseaux vole dans le ciel, il sera normal d’éprouver un sentiment de peur lorsque vous reviendrez flâner dans la savane, la fois suivante, détaille Pier-Vincenzo Piazza. En revanche, vous ne devriez pas être apeuré si, en vous baladant sur un green de golf, un autre espace naturel ouvert, vous apercevez ou entendez des oiseaux à l’horizon.", précise le Directeur de recherche de l’Inserm. Si c’est le cas, vous avez peut-être développé un état de stress post-traumatique, conséquence de votre attaque par de lion.

Les groupes de Pier-Vincenzo Piazza et Aline Desmedt montrent que ces difficultés de mémorisation associées à l’ESPT ne sont pas spécifiques à l’être humain et sont retrouvées chez la souris. Pour cela, les chercheurs ont conditionné des souris à anticiper une menace (un choc électrique) plus ou moins forte par un contexte spécifique (un environnement annonciateur), et à distinguer ce contexte spécifique de stimuli présents lors du conditionnement mais qui ne prédisent pas la menace (un son).

En condition normale, les souris montrent une réaction de peur quand elles sont exposées au contexte spécifique (l’environnement annonciateur) de la menace mais ne réagissent pas au son qui ne la prédit pas.

Les chercheurs ont alors administré, après la session de conditionnement, des concentrations croissantes d’hormones glucocorticoïdes, la principale réponse biologique au stress chez les mammifères. Si l’administration de glucorticoïdes suit une menace intense, comme les personnes en état de stress post traumatique, les souris ne parviennent plus à restreindre la réponse de peur au "bon" contexte, et aux bons indices annonçant l’éventuelle menace. Les animaux commencent à montrer de la peur en s’immobilisant en réponse à des indices qui étaient présents pendant la situation stressante mais qui ne prédisent en rien la menace. Ces résultats montrent donc que l’ESPT résulte probablement d’une surproduction de glucocorticoïdes chez certains sujets au moment de l’événement traumatique.

Ces difficultés de mémorisation induites par les glucocorticïdes sont accompagnées par une réorganisation de l’activité du cerveau, et en particulier du circuit hippocampe-amygdale, un des circuits essentiels à l’encodage des souvenirs associés à la peur. Dans les conditions normales, quand une personne associe une menace à un contexte, on observe une forte activité dans l’hippocampe, la structure du cerveau nécessaire pour tous les apprentissages qui associent un contexte spécifique, un espace, à un événement. En revanche l’activité de l’amygdale est faible. L’amygdale est une zone du cerveau aussi impliquée dans la mémoire émotionnelle, mais elle mémorise les indices spécifiques, comme des sons, qui prédisent la menace.

Quand les sujets sont soumis à une augmentation des glucocorticoïdes et que des déficits de mémoire qui caractérisent l’ESPT sont observés, l’activité dans l’hippocampe baisse, celle relevée dans l’amygdale augmente. En état de stress post traumatique, les chercheurs notent donc une inversion de l’activité normale du cerveau. L’activité anormale dans l’amygdale peut expliquer le fait que le sujet commence à "sur-répondre" à des prétendus indices, présents au moment de l’événement traumatisant mais qui ne sont pas, en eux-mêmes, prédictifs d’un quelconque danger. L’activité faible dans l’hippocampe peut expliquer que le sujet ne reconnaît plus le bon contexte : il est donc incapable de d’avoir une réaction de peur uniquement face à une situation appropriée.

"L’ESPT n’est pas seulement un souvenir excessif de la situation traumatisante mais surtout un déficit de mémoire qui empêche la personne atteinte de restreindre sa réaction de peur au contexte qui prédit la menace", expliquent les chercheurs. Dans le syndrome de stress post traumatique, un fort souvenir de l’événement traumatisant est associé à l’amnésie du contexte environnant cet événement. Certains éléments du contexte, présents lors de l’événement traumatisant, sont considérés, à tort comme prédictifs de l’événement.

En conclusion, les auteurs expliquent que les problèmes de mémorisation dus à l’ESPT semblent être causés par une réponse biologique au stress anormale chez certains individus : une production excessive de glucocorticoïdes simultanée à une exposition à un stress intense provoque, chez ces individus, une inversion de l’activité normale des structures du cerveau qui encodent les souvenirs liés à la peur.

"Nous avons démontré que l’ESPT se produit aussi chez d’autres espèces que l’homme et qu’il a donc des origines biologiques communes. Le modèle souris de cette pathologie ouvre maintenant la voie à une meilleure compréhension des bases moléculaires de cet état pathologique qui pourraient permettre le développement de thérapies", concluent les chercheurs de l’Inserm.

"Glucocorticoids can Induce PTSD-like Memory Impairments in Mice"

Nadia Kaouane1,2,4, Yves Porte1,2#, Monique Vallée2,4, Laurent Brayda-Bruno1,2,4, Nicole Mons1,2$, Ludovic Calandreau3, Aline Marighetto1,2,4, Pier Vincenzo Piazza2,4*†, Aline Desmedt1,2,4*†

(1) CNRS UMR 5228, Centre de Neurosciences Intégratives et Cognitives, Talence, France
(2) Université de Bordeaux, Bordeaux, France
(3) INRA Centre de Tours Nouzilly, Physiologie de la Reproduction et des Comportements, CNRS UMR 6175, INRA UMR 85, Université de Tours - Haras Nationaux, Nouzilly, France
(4) Inserm U862, Neurocentre Magendie, 146 rue Leo Saignat 33077 Bordeaux, France