Vers des greffes d'organes autoconstruits ?

Organisée par les académies nationales de médecine et de chirurgie, une journée consacrée aux avancées de la recherche concernant le développement d'organes autoconstruits s'est tenue à Paris le 12 octobre 2011.

Les recherches visant à développer des organes autoconstruits à des fins de transplantation apparaissent aujourd'hui prometteuses pour les décennies à venir (représentant un espoir pour les malades en attente de greffe). Elles concernent aujourd'hui le rein, le poumon, le cœur et le foie. Des avancées sont effectuées dans ce domaine même s'il est encore prématuré d'envisager la possibilité de greffes pour l'homme. L'équipe du Pr Uygun Korkut, de la Harvard Medical School, est ainsi parvenue en 2010 à greffer chez le rat un foie autoconstruit , le foie étant l'organe pour lequel la recherche est la plus encourageante.

Le Pr Dominique Franco, chef du service de chirurgie digestive et viscérale à l'hôpital Antoine Béclère de Clamart, explique que le principe consiste à utiliser "un foie décellularisé de donneur, c'est-à-dire un foie dont on a enlevé toutes les cellules hépatiques. On le fait en perfusant des détergents pas trop agressifs qui laisse intacte la trame vasculaire et la trame biliaire, mais aussi la matrice extra-cellulaire qui entoure normalement les cellules". Puis, "la deuxième étape de préparation du foie à transplanter est de le recoloniser avec des cellules du receveur". L'objectif de cette autoconstruction du foie est d'éviter un rejet du nouvel organe par l'organisme receveur. Pour se faire, la méthode idéale consisterait à réensemencer l'organe avec des hépatocytes (cellules du foie) sains obtenus à partir des propres cellules du malade. "On aurait alors un foie autoconstruit entièrement compatible", précise le Pr Franco.

Un certain nombre de problèmes techniques seront à résoudre avant de passer à la greffe chez l'homme mais les chercheurs estiment que la faisabilité d'une telle transplantation a été prouvée. Des applications thérapeutiques importantes pourraient selon eux être réalisées, avec la greffe de "mini-foie" . Pour le Pr Alejandro Soto-Gutierrez, qui travaille au centre des thérapies régénératives innovantes de l'université de Pittsburgh, cette technologie pourrait avoir un impact positif : "l'organe autoconstruit pourra être utilisé pour traiter les patients avec des maladies enzymatiques hépatiques congénitales, et peut-être permettre une recolonisation du foie du malade par des hépatocytes normaux". Dans l'avenir, la greffe d'un foie autoconstruit pourrait également suppléer, de façon temporaire, à une fonction hépatique déficiente, dans les cas d'insuffisance hépatique fulminante par exemple.

Enfin, selon le Pr. Philippe Ménasché, expert en thérapie cellulaire cardiaque à l'hôpital parisien Georges-Pompidou, si une autoreconstitution complète du cœur est difficilement envisageable, une autoreconstruction partielle (d'une valve cardiaque par exemple) pourrait s'avérer un progrès important.
Source:AFP

Relancer la sécrétion d'insuline par autotransplantation de cellules souches

Une équipe de chercheurs menée par le docteur Tomoko Kuwabara du National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST Institute) de Tsukuba, a découvert comment les cellules souches neurales peuvent devenir une source alternative et naturelle d'insuline.

Le diabète est un trouble causé par un défaut de production d'insuline au niveau des cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. L'insuline est une hormone permettant de réguler l'utilisation et le stockage du sucre en fonction des besoins de l'organisme. Le diabète est un trouble majeur de santé publique affectant près de 200 millions de personnes dans le monde entier. A ce jour aucun traitement curatif pour cette maladie n'a encore été découvert. Des injections régulières d'insuline constituent néanmoins un des moyens de réguler la glycémie des patients.

Les scientifiques de l'AIST ont concentré leurs efforts sur la capacité de certaines cellules souches à produire de l'insuline. Leurs travaux ont débuté par des prélèvements de cellules souches neurales situées dans le bulbe olfactif de la cavité nasale et dans l'hippocampe de rats diabétiques. Après culture, chacun des rats s'est vu transplanter ses propres cellules au niveau du pancréas. L'avantage certain de cette autotransplantation est l'absence complète de rejet immunitaire souvent observé dans ce type de procédure médicale.

La glycémie des rats atteints du diabète de type 2 est devenue quasi normale sept mois après l'opération. La régulation de la concentration en glucose sanguin des rats atteints de diabète de type 1 s'est également grandement améliorée. Il est à noter que les glycémies des rats ont retrouvé des niveaux très élevés après ablation des cellules transplantées.

D'après le professeur Kuwabara, cette technique démontre le fort potentiel des cellules souches neurales pour le traitement du diabète sans avoir recours à la manipulation génétique ou à constater une réaction de rejet par l'organisme. Ce genre de thérapie cellulaire pourrait également constituer une solution au manque de donneurs de cellules bêta et de pancréas. Les travaux de l'équipe du docteur Kuwabara ont été publiés dans la revue scientifique EMBO Molecular Medicine du mois d'octobre 2011.

Vers l’utilisation des cellules souches adultes iPS pour la thérapie génique

Dans le cadre d’un projet mené par des équipes de l’université de Cambridge et du Sanger Institute, en collaboration avec une équipe de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, des chercheurs montrent pour la première fois que des cellules souches adultes appelées iPS (Induced pluripotent stem cells - cellules souches pluripotentes induites), produites à partir de cellules de patients atteints d’une maladie du foie, peuvent être génétiquement corrigées puis différenciées en cellules hépatiques pour participer à une régénération du foie dans un modèle animal. Ces travaux, publiés le 12 octobre sur le site de la revue Nature, constituent une preuve de concept majeure pour envisager le recours futur à ces cellules souches chez l’Homme, en vue d’une thérapie génique.

Cellules iPS humaines différenciées en hépatocytes (en rouge) dans une coupe de foie de souris. Les noyaux des cellules sont visibles en bleu

Depuis quelques années, les scientifiques savent produire des cellules ayant les propriétés de cellules souches à partir de cellules déjà matures et spécialisées de notre organisme, comme celles de la peau. Ces cellules souches, appelées "iPS", sont dites "pluripotentes" : elles peuvent fournir des cellules spécialisées, sur commande, possédant le même patrimoine génétique que les cellules d’origine. Les cellules iPS constituent une base potentielle à l’exploration de nombreux domaines thérapeutiques, notamment celui des greffes ou de la thérapie génique. Pour autant, les travaux menés sur ces cellules n’avaient pas à ce jour apporté de preuve de leur efficacité potentielle in vivo pour de telles utilisations.

Des chercheurs du Sanger Institute et de l’université de Cambridge (Royaume-Uni), avec la collaboration d’une équipe française Institut Pasteur/Inserm, viennent pour la première fois de démontrer que les cellules dérivées de cellules souches iPS peuvent être utilisées dans le cadre d’une thérapie génique pour contribuer à pallier les effets d’une pathologie dans un modèle de souris portant une insuffisance hépatique.

Les chercheurs ont travaillé sur une maladie génétique rare qui affecte le foie. Elle est due à une mutation ponctuelle dans le gène de l’enzyme alpha-1-antitrypsine, essentielle au bon fonctionnement des cellules hépatiques. Chez l’enfant, elle se manifeste par des symptômes plus ou moins bénins (jaunisse, distension de l’abdomen…), mais peut évoluer progressivement chez l’adulte vers un emphysème pulmonaire et une cirrhose, contre laquelle le seul espoir de guérison est une transplantation de foie.

Les chercheurs de l’université de Cambridge, dirigés par Ludovic Vallier et David Lomas, et du Sanger Institute, conduits par Allan Bradley, ont dans un premier temps prélevé des cellules de la peau de patients, et les ont mises en culture in vitro afin de les "dédifférencier" et de leur conférer les propriétés de cellules souches pluripotentes : c’est le stade "cellules iPS". Les scientifiques sont alors parvenus, par génie génétique, à corriger dans ces cellules la mutation responsable de la maladie. Ils ont ensuite engagé ces cellules souches devenues "saines" dans la voie de maturation les conduisant à se différencier en cellules du foie.

Les scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, menés par Hélène Strick-Marchand dans l’unité mixte Institut Pasteur/Inserm Immunité innée dirigée par James Di Santo, ont alors testé les nouvelles cellules hépatiques humaines ainsi produites sur un modèle animal atteint d’insuffisance hépatique. Leur travail a montré qu’elles étaient d’une part parfaitement fonctionnelles et aptes à s’intégrer dans le tissu existant, et d’autre part qu’elles contribuaient à la régénération du foie chez les souris traitées.

Ces travaux pionniers, publiés dans Nature, renforcent ainsi les espoirs des communautés scientifiques et médicales dans le recours aux cellules iPS à des fins thérapeutiques chez l’Homme.
Source:
"Targeted gene correction of a1-antitrypsin deficiency in induced pluripotent stem cells"
Nature, en ligne le 12 octobre 2011

Une autre piste de thérapie de l'anémie falciforme.

Un nouveau travail de recherche chez la souris suggère une autre possibilité de traiter l'anémie falciforme, une maladie héritable caractérisée par la déformation en faucille des globules rouges. Décrite il y a plus d'un siècle, cette affection a été la première maladie génétique dont la mutation responsable a été identifiée. La greffe de moelle peut aider certains patients mais n'est généralement pas utilisée. Lorsque le bébé arrive à l'âge six mois, il s'arrête de produire la forme foetale de l'hémoglobine, une protéine du sang, qui prélevait beaucoup d'oxygène du sang maternel, et commence à produire la forme adulte, qui est justement défectueuse chez les malades atteints d'anémie falciforme.
Des études antérieures avaient déjà montré que la réintroduction artificielle de la forme foetale pouvait atténuer les symptômes de la maladie. Ce nouveau travail chez la souris offre une « preuve du principe » qu'il est possible de faire repartir la production d'hémoglobine foetale plus tard dans la vie en ciblant un gène particulier appelé BCL11a. Ce gène code pour une protéine répresseur qui réduit au silence l'expression d'un gène clé de globine foetale. Jian Xu et ses collègues montrent que des souris transgéniques dépourvues de ce gène expriment la globine foetale au-delà de sa période normale. Le blocage de l'expression de BCL11a chez des souris adultes ayant la maladie permet la résurgence de l'expression de la globine foetale et de réduire les symptômes. Les auteurs suggèrent qu'en interférant avec l'expression du gène ou en bloquant l'activité de la protéine BCL11a qu'il code on pourrait disposer d'un nouveau moyen efficace de traiter l'anémie falciforme et peut-être aussi d'autres troubles apparentés comme les thalassémies bêta.

Source : Le Science Article n°26 « Correction of Sickle Cell Disease in Adult Mice by Interference with Fetal Hemoglobin Silencing » par J. Xu, C. Peng, V.G. Sankaran, Z. Shao, E.B. Esrick, B.G. Chong, Y. Fujiwara, S.H. Orkin du Children's Hospital Boston et du Dana-Farber Cancer Institute et de l'Harvard Medical School à Boston, MA ; J. Xu, Y. Fujiwara et S.H. Orkin de l'Howard Hughes Medical Institute à Boston, MA ; E.B. Esrick et B.L. Ebert du Brigham and Women's Hospital à Boston, MA ; G.C. Ippolito et P.W. Tucker de l'Université du Texas, Austin à Austin, TX.

Des chercheurs découvrent comment la vitamine D agit contre la tuberculose

Une nouvelle étude explique comment la vitamine D peut être une arme puissante contre la tuberculose. Ce résultat va justifier le démarrage d'essais cliniques pour tester si la supplémentation en vitamine D peut aider à lutter contre la tuberculose chez les populations à risque. Une action de la vitamine sur le système immunitaire était suspectée par les chercheurs mais cela restait flou dans le détail. Dans leur étude, Robert Modlin et ses collègues montrent que la vitamine D permet aux deux bras de la réponse immunitaire, l'innée et l'acquise, de se coordonner contre le bacille de la tuberculose. Les cellules de la réponse immunitaire innée sont les premières lignes de défense de l'organisme contre les pathogènes, les pions déjà en place pour se mobiliser aux premiers signes d'une infection. Les cellules de la réponse immunitaire acquise, au contraire, développent une réponse spécifique de l'agresseur et le corps a besoin de plus de temps pour la mettre en oeuvre. Les chercheurs ont trouvé que la vitamine D poussait les lymphocytes T de la réponse acquise à libérer une molécule appelée interféron gamma (IFN-g) qui active à son tour des cellules de la réponse innée, les macrophages, pour qu'ils s'attaquent à la bactérie responsable de la maladie. Les macrophages produisent alors un peptide antimicrobien appelé cathelicidin. Ce processus demande une certaine quantité de vitamine D et tout le monde n'en a pas assez. Les populations à la peau sombre, par exemple, ont plus souvent un déficit en vitamine D et les Américains d'origine africaine sont ainsi plus susceptibles de développer la tuberculose et peut-être aussi d'autres maladies infectieuses. C'est en comparant des Américains d'origine africaine et caucasienne que l'équipe a découvert que seuls les seconds ayant assez de vitamine D produisaient la cathelicidin en réponse à l'IFN-g. Ceci suggère que l'effet antituberculeux de la vitamine D passe par les réponses immunitaires innée et acquise et que son addition à la nourriture pourrait être bénéfique aux populations ou d'autres à risque dont celles à la peau sombre.
Source: eurekalert

Vers un vaccin plus sûr contre la maladie d'Alzheimer

Des facteurs génétiques influencent la réponse immunitaire aux vaccins contre la maladie d'Alzheimer, l'une des pistes thérapeutiques les plus prometteuses contre cette pathologie. C'est ce qu'a étudié, dans un modèle chez la souris, l'équipe du professeur Pierre Aucouturier, Laboratoire Système Immunitaire et Maladies Conformationnelles (Inserm/UPMC) de l'Hôpital Saint-Antoine. Ces travaux montrent, qu'en plus des molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH), qui présentent l'antigène vaccinal aux cellules immunitaires, des facteurs génétiques, contrôlant certaines cellules immunitaires, influencent la qualité de la réponse à la vaccination. Ces résultats pourraient permettre de prévenir des réactions neuroinflammatoires, obstacles majeurs à l'utilisation du vaccin chez l'homme. Cette étude vient d'être publiée dans The Journal of Immunology.

Depuis le début des années 2000, la recherche sur la maladie d’Alzheimer s’est orientée en partie sur l’étude d’un vaccin constitué du peptide amyloïde ß (Aß), dont l’accumulation dans le cerveau est notamment responsable de la pathologie. La vaccination de patients avec ce peptide a entraîné des réactions neuro-inflammatoires graves chez 6% d’entre eux. Afin de mettre au point un traitement plus sûr et plus efficace, il est donc primordial de comprendre les facteurs qui influencent les réponses de l’organisme au peptide Aß.

L’équipe mixte de recherche Inserm/UPMC de Pierre Aucouturier, avec Cécile Toly-Ndour et Guillaume Dorothée, a mené ses travaux sur des souris exprimant différentes formes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH). Ces molécules, dont le rôle est de présenter les antigènes aux cellules immunitaires, présentent une importante diversité génétique qui peut expliquer des réponses différentes. En effet, des souris aux CMH différents présentent des réactions immunitaires cellulaires différentes après vaccination par le peptide Aß. Les chercheurs sont ensuite allés plus loin. En exprimant le CMH d’une lignée de souris chez une autre, ils ont montré que des facteurs indépendants du CMH mais liés au fond génétique, influencent de façon dominante la réponse anti-Aß. Ils ont ensuite prouvé que ces facteurs mettent en jeu une sous-population de globules blancs, les lymphocytes T régulateurs.

Ces résultats apportent une nouvelle piste pour orienter les cellules immunitaires de manière favorable, et ainsi améliorer l’approche immunothérapeutique, qui reste un des espoirs majeurs contre la maladie d’Alzheimer. Ces observations menées sur la souris demandent cependant à être validées chez l’homme.

Source
The Journal of Immunology, September 26, 2011

"MHC-Independent Genetic Factors Control the Magnitude of CD4+ T Cell Responses to Amyloid-ß Peptide in Mice through Regulatory T Cell-Mediated Inhibition"

Fabriquer l'autisme chez la souris

Des chercheurs ont créé une souris qui a des problèmes de communication et de comportement social comparables à ceux des patients autistes. Ce résultat devrait permettre de mieux comprendre comment certains gènes sont à l'origine des symptômes de l'autisme. Un modèle fiable de la maladie chez la souris est aussi nécessaire pour tester de futurs médicaments susceptibles de traiter l'autisme chez l'enfant. Les chercheurs ne savent toujours pas à ce jour si un gène particulier ou pas est responsable de l'autisme, chaque patient ayant des centaines de mutations potentiellement responsables de la maladie. De plus, la difficulté se dresse de trouver suffisamment de personnes porteuses de la même mutation pour pouvoir établir des liens statistiques solides. Pour contourner ces obstacles, les scientifiques ont recours au modèle animal chez la souris. Créer des animaux ayant les problèmes comportementaux spécifiques des personnes autistes a cependant posé un défi aussi ardu à relever. Dans leur étude, Matthew Anderson et ses collègues se sont focalisés sur un gène appelé Ube3a. Ce gène est situé sur une région particulière du chromosome 15, dite 15q11-13, déjà liée à l'autisme dans de précédentes études. Ube3e a aussi été lui-même impliqué dans le syndrome d'Angelman, un trouble du développement qui a des traits communs avec l'autisme. Le doublement ou le triplement du gène de Ube3a chez la souris entraîne l'apparition de trois comportements centraux de l'autisme : des interactions sociales réduites, une communication perturbée et un comportement répété de manière excessive. Les chercheurs estiment que certains défauts dans la manière de communiquer des neurones peuvent expliquer ces changements de comportement chez les souris malades. Fait remarquable, l'équipe n'a noté aucun changement dans la structure du cerveau de ces souris. Il existe une foule de gènes identifiés ou qui le seront bientôt qui peuvent induire l'autisme seuls ou en groupe. Le fait de pouvoir mimer les symptômes de la maladie chez la souris en augmentant la quantité d'Ube3a révèle un élément clé du puzzle, mais d'autres pièces restent encore à découvrir.
Source : « Increased Gene Dosage of Ube3a Results in Autism Traits and Decreased Glutamate Synaptic Transmission in Mice » par S.E.P. Smith, Y.-D. Zhou, G. Zhang, Z. Jin, D.C. Stoppel et M.P.

Un gène impliqué dans l'hypoglycémie

Des chercheurs ont identifié une enzyme suractivée chez les personnes ayant une forme sévère et handicapante d'hypoglycémie, trouble où l'organisme ne peut maintenir les concentrations de sucre dans le sang. Dans une forme rare de ce trouble, les patients peuvent perdre conscience ou s'évanouir lorsqu'ils n'ont pas mangé pendant environ trois heures. Dans un article Brevium, Khalid Hussain et ses collègues ont étudié les séquences génomiques de trois enfants non apparentés et découvert qu'ils partageaient la même mutation dans le gène AKT2 qui code pour une enzyme clé dans des voies de signalisation intracellulaire contrôlées par l'insuline. Les personnes ayant une mutation qui inactive l'enzyme AKT2 ont des taux élevés de sucre dans le sang et sont très résistants à l'insuline. La mutation identifiée par Hussain et ses collègues a des effets opposés : elle provoque une activation permanente de l'enzyme indépendamment des niveaux d'insuline et perturbe ainsi radicalement le mécanisme de régulation de la glycémie dans le corps. Les auteurs suggèrent que leur découverte puisse servir de piste pour la mise au point de traitements de l'hypoglycémie sévère.
Source:eurekalert

Enceinte à 61 ans

Une Brésilienne âgée de 61 ans va donner naissance à son premier enfant, après l'implant d'un ovule fécondé en laboratoire avec des spermatozoïdes de son mari. Cette technique, à cet âge, peut présenter de nombreux risques pour la mère et pour l'enfant.

La dernière résolution du Conseil Fédéral de Médecine (CFM) n'a pourtant pas fixé de limite d'âge à l'insémination ou fécondation de femmes. Mais, en moyenne une femme est ménopausée à 53 ou 54 ans et cesse donc d'ovuler. Selon Adelino Amaral, Président de l'Association Brésilienne de reproduction assistée "faire une insémination ou fécondation à cet âge est une conduite dangereuse avec des risques d'hypertension grave et de diabète pour la femme et celui d'un accouchement prématuré."
Sources :O globo

Première transplantation d'un utérus réussie

C’est une grande première mondiale. Âgée d’à peine 21 ans, une jeune turque née sans utérus a pu bénéficier de la greffe de cet organe de l’appareil génital féminin, à l'hôpital universitaire Akdeniz, près d'Antalya, au sud de la Turquie. D’après les médecins qui ont opéré, la transplantation aurait parfaitement réussi.

Dans la course à la greffe, une nouvelle étape a été franchie en Turquie. Après la greffe des mains, des bras, et du visage, c’est maintenant le tour de l’appareil génital féminin. Ce n’est pas la première fois que ce type d’opération est tenté. En 2000, en Arabie Saoudite, des chirurgiens avaient essayé de greffer l’utérus d’une donneuse vivante, à une jeune femme. Si l’intervention s’était bien passée, moins de 100 jours plus tard, les médecins avaient constaté que la greffe n’avait pas réussi.

Ömer Özkan et Münire Erman Akar, deux des médecins ayant supervisé la transplantation de l’utérus d’une donneuse décédée, sur la jeune Turque, pensent avoir pu remédier au principal problème qui avait entraîné l’échec de la greffe réalisée en Arabie Saoudite. En effet, il leur a été possible de prélever davantage de tissu autour de l’utérus, et ainsi, de ne pas avoir une veine trop courte pour l'anastomose. Pour l’instant, l’opération semble un succès : le tissu est vivant et aucun rejet n’a été constaté. Toutefois, les chirurgiens restent prudents et estiment qu’il faut attendre de voir si la jeune femme pourra porter un enfant pour être sur que la greffe est une réussite.
source:AFP