Les enfants autistes ont plus de neurones et un cerveau plus gros

Les enfants autistes ont plus de neurones et un cerveau plus gros que ceux qui ne souffrent pas de ce syndrome aux origines inconnues, selon une petite étude dont les résultats sont publiés mardi dans le Journal of the American Medical Association (JAMA).

Cette recherche préliminaire, qui a consisté en l'analyse post-mortem de cerveaux de treize jeunes garçons âgés de deux à 16 ans, a révélé que les sept garçons qui souffraient d'autisme avaient en moyenne 67% plus de neurones dans la région du cortex préfrontal, selon le Dr Eric Courchesne, professeur de neurologie à l'Université de Californie (ouest) à San Diego et principal auteur de ces travaux parus dans le JAMA daté du 9 novembre.

Cette zone du cerveau est le siège de différentes fonctions cognitives supérieures comme le langage, la communication et le raisonnement, compétences intellectuelles les plus affectées par l'autisme.

Ces travaux paraissent confirmer des observations faites il y a une dizaine d'années avec l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), révélant une croissance excessive du cerveau chez les enfants autistes.

Les neurologues avaient alors théorisé qu'une prolifération excessive de ces neurones, résultant d'un dysfonctionnement prénatal, pourrait être la cause sous-jacente du syndrome.

Une sur-dimension du cerveau et de la tête ainsi que de mauvais fonctionnements neuronaux sont observables très jeunes chez les autistes.

Les chercheurs ont aussi déterminé que le poids du cerveau des autistes dans l'échantillon était 17,6% plus grand que celui des enfants normaux au même âge.

Selon ces chercheurs, "cette étude est la première à mesurer quantitativement l'excès neuronal dans le cortex préfrontal et a confirmé la théorie selon laquelle une surabondance pathologique de neurones est présente dans des zones clé du cerveau à un très jeune âge chez les autistes".

"Dans la mesure où ces neurones corticaux ne sont pas fabriqués après la naissance, l'accroissement anormal du nombre de neurones chez les enfants autistes est le signe d'un processus prénatal", explique le Dr Courchesne.

La prolifération de ces neurones se fait entre la dixième et la vingtième semaine de gestation de manière exponentielle. A ce stade, il y a une surabondance neuronale", poursuit-il.

Mais durant le troisième trimestre de grossesse et les premiers moments de la vie de l'enfant, environ la moitié de ces neurones sont, comme il se doit, éliminés dans un processus normal de mort cellulaire régulé.

Un échec de ce processus clé du développement du foetus et du jeune enfant créé apparemment un excès pathologique de neurones corticaux, explique le Dr Courchesne.

"Nous avons trouvé un tel excès de neurones dans tous les cerveaux des enfants autistes étudiés" dans cette recherche, souligne-t-il.

"Notre étude laisse ainsi penser qu'un nombre excessif anormal de ces neurones pourrait être assez fréquent parmi les enfants autistes", ajoute-t-il. "Si de futures recherches peuvent expliquer la cause du nombre excessif de neurones cela fera bien avancer la compréhension de l'autisme et conduira peut-être à de nouveaux traitements", affirme ce chercheur.
source: AFP

Un espoir de traitement pour le syndrome de Rett

Le syndrome de Rett est la seconde cause de retard mental grave chez les jeunes filles. Une recherche interdisciplinaire menée par les équipes du Cnr fait la lumière sur les anomalies neuronales apparaissant avant les premiers symptômes. Cette étude montre la possibilité de rétablir la plasticité des cellules cérébrales.

Le Conseil National des Recherches (Cnr) a fait un pas en avant dans la compréhension du syndrome de Rett, maladie neurologique grave encore sans traitement. L'étude publiée sur Scientific Reports du groupe Nature est le résultat d'un travail mené par Gian Michele Ratto de l'Institut des Nanoscience de Pise (Cnr-Nano), Silvia Landi et Elena Putignano de l'Ecole Normale Supérieure, et avec la collaboration d'Elena Mario Boggio de l'Institut des Neurosciences de Pise (In-Cnr), Maurizio Giustetto de l'université de Turin et Tommasso Pizzorusso de l'université de Florence.

Grâce à une technique d'image innovante, les chercheurs ont découvert que l'altération des synapses des cellules cérébrales est présente bien avant que les premiers symptômes n'apparaissent. L'étude suggère donc qu'en intervenant avec une thérapie pharmaceutique ciblée, dans une phase très précoce de la maladie, on pourrait en diminuer les effets. Le syndrome de Rett touche principalement les petites filles, pour lesquelles il représente la seconde cause de retard mental grave. Il se manifeste entre le neuvième et le vingtième mois et entraine un rallongement progressif du développement, la diminution des capacités psychophysiques et la perte irréversible du langage. Il est également associé à l'autisme et à l'épilepsie.

" Bien que nous connaissons les causes génétique, dues à 90% à une mutation du gène Mecp2, nous avons cherché à comprendre quelles sont les altérations cellulaires qui amènent à une complication de la maladie, et sur lesquelles nos connaissances sont limitées ", a commenté Gian Michele Ratto du laboratoire NEST. " En étudiant le modèle animale du syndrome de Rett, nous avons examiné une particularité des cellules cérébrales, les épines dendritiques, sièges de la connexion entre les dendrites et les neurones, et qui permettent aux neurones de " dialoguer ". Quand une épine dendritique change de forme ou de position, la synapse associée change également. A la base des processus d'apprentissage et de la mémoire, il y a d'une certaine façon la capacité de ces structures à répondre et à s'adapter aux simulations extérieures ".

Dans les cellules adultes, où les épines dendritiques sont stables, il n'a pas été relevé de différence entre les cellules malades et les cellules saines. " Inversement, à l'état précoce, quand les circuits nerveux se modèlent, il semble exister une grande différence de comportement " poursuit Gian Michel Ratto. " Dans les cellules saines, on assiste à un perpétuel changement de forme et de taille, associé à l'apprentissage, et au développement correct du cerveau. Les épines des cellules malades apparaissent en revanche peu mobiles, indiquant un défaut de plasticité. "

Les chercheurs ont découvert avec surprise qu'il était possible de rétablir la plasticité des cellules animales. " une seule injection du facteur de croissance IGF-1 (insulin-like growth factor) semble capable de prévenir la faible mobilité des épines malades dans les phases précoces ", explique Silvia Landi de l'Ecole Normale Supérieure qui a menée l'expérience. " Ceci suggère que le traitement médical pour favoriser le développement normal des synapses doit commencer avant l'observation des premiers symptômes cliniques de la maladie ".

Pour réaliser ces mesures, la technique d' " images à deux photons " a été utilisée. Cette technique complexe et avant-gardiste permet de voir l'évolution des cellules cérébrales au cours des jours. " En Italie il y a très peu d'instruments qui permettent ces études in vivo " L'image à deux photons demande des compétences dans des disciplines très diverses, et la nature interdisciplinaire du laboratoire Nest de Pise est à la base de ce résultat " conclut Ratto.
Sources :
http://www.cnr.it/cnr/news/CnrNews?IDn=2287

Mucoviscidose : l'espoir d'un nouveau médicament

« La fin du commencement…». Ainsi le New England Journal of Medicine salue-t-il les résultats très positifs d'une étude qui démontre pour la première fois l'efficacité, durable, d'un traitement s'attaquant à la cause de la maladie chez certains enfants atteints de mucoviscidose, confirmant les résultats préliminaires encourageants obtenus voici quelques mois. «La prise en charge actuelle, symptomatique, de la maladie améliore la qualité de vie et le pronostic de malades. Mais c'est la première fois qu'un traitement vise à corriger un défaut basique à l'origine de la maladie. Ce succès couronne la découverte du gène de la maladie en 1989, et la collaboration entre chercheurs universitaires et industriels avec un soutien appuyé des autorités de santé et de l'association contre la mucoviscidose américaines», souligne le Dr Anne Munck, pédiatre (hôpital Robert Debré, Paris), qui participe aux essais du nouveau médicament pour des malades plus jeunes.

La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies rares génétiques. Les multiples perturbations, surtout respiratoires et digestives, engendrées par cette maladie, proviennent du mauvais fonctionnement ou de l'absence d'une protéine-canal assurant les échanges de chlore entre les cellules et le milieu extérieur. Elle survient seulement lorsque les 2 exemplaires du gène CFTR qui code pour ce canal sont mutés. Ce très long gène peut être l'objet de mutations très diverses, parmi lesquelles la mutation G551D, celle visée par ce nouveau traitement.
Cette mutation est responsable d'un dysfonctionnement de l'ouverture du canal CFTR. Le traitement évalué dans cet essai, l'ivacaftor ou VX-770 des laboratoires Vertex, est un médicament «potentiateur», qui permet de rendre plus fonctionnel le canal touché par cette mutation en le maintenant plus longtemps ouvert, et de rétablir ainsi des échanges chlore-sodium-eau corrects.
Lors de cet essai, 167 enfants de 12 ans ou plus, atteints de mucoviscidose et porteurs au moins d'une mutation G551D, ont reçu pendant 48 semaines soit de l'ivacaftor, soit un placebo. Après 24 semaines de traitement, la capacité respiratoire, diminuée par la maladie, était en moyenne supérieure de 10,6 % chez les enfants du groupe traité par le nouveau médicament. Cet effet bénéfique s'est maintenu jusqu'à 48 semaines, sans effets secondaires. Les enfants bénéficiant du traitement ont aussi fait deux fois moins d'épisodes d'exacerbation de la maladie, pris plus de poids, et leur qualité de vie s'est notablement améliorée. Leur suivi va se poursuivre encore un an.
Certes, le recul est encore faible, et l'ivacaftor ne concerne qu'une petite partie des enfants atteints de mucoviscidose, les 4 à 5 % qui sont porteurs d'au moins un exemplaire de la mutation G551D. «Mais ce traitement pourrait être élargi à des mutations apparentées où l'ouverture du canal chlore se fait mal, et donc bénéficier à d'autres malades. Un essai en ce sens va débuter en 2012», précise le Dr Munck. Et s'il n'agit pas sur la principale mutation du gène CFTR, la F508del, présente chez 70 % des malades, dans laquelle d'autres molécules «correctrices» sont en développement, «il est envisagé de coupler l'ivacaftor avec celles-ci pour améliorer leur efficacité en maintenant plus longtemps le canal ouvert ». Des études préalables sont déjà en cours, et un essai clinique devrait être lancé en 2013.
«Avec ces résultats, nous touchons aujourd'hui du doigt un traitement spécifique d'une mutation causale impliquée dans la mucoviscidose, avec un effet clinique durable sur l'amélioration de la fonction respiration, la diminution des surinfections, la prise de poids… On s'oriente vraiment maintenant vers des traitements potentiellement curateurs, spécifiques de ces mutations. Il est donc plus que jamais indispensable que les deux mutations du gène CFTR soient clairement identifiées pour chaque malade», insiste la pédiatre.

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Progéria : résultats prometteurs d’une nouvelle thérapie génique chez l’animal

Depuis quelques années, la recherche scientifique autour de la Progéria, maladie qui entraine un vieillissement prématuré des enfants, avance à grand pas. En 2003 le gène a été découvert par l’équipe de Nicolas Lévy et en 2008 douze enfants ont pu entrer dans un essai clinique combinant deux molécules dans le but de ralentir les effets du vieillissement précoce caractéristique de la maladie. Toutefois, les chercheurs poursuivent leurs efforts, pour, cette fois-ci, tenter de corriger les conséquences du défaut génétique à l’origine de la Progéria. Jusqu’alors aucun modèle mimant exactement les effets de la maladie chez l’homme n’existait. Les travaux menés en étroite collaboration depuis plusieurs années par l’équipe Inserm/Université de la Méditerranée de Nicolas Lévy (1) et Annachiara De Sandre-Giovannoli avec l’équipe de Carlos López-Otín (Université d’Oviedo) (2) a permis de créer un tel modèle. Le traitement des souris par thérapie génique a permis de rallonger significativement la durée de vie et d'améliorer plusieurs paramètres chez des souris traitées. Ces travaux publiés le 26 octobre 2011 dans Science Translational Medicine ont été soutenus par l’AFM grâce aux dons du Téléthon.

La Progéria est une maladie génétique rare. Les enfants qui en souffrent donnent l’impression d’un vieillissement accéléré (cheveux rares, douleurs articulaires, peau fine et glabre, problèmes cardiovasculaires). En 2003, l’origine de la maladie est identifiée par Nicolas Levy et son équipe qui découvrent l'implication du gène LMNA codant des protéines nucléaires, les lamines A et C. La mutation entraîne la production d'une protéine raccourcie, la progérine, qui s’accumule dans les noyaux des cellules, et exerce un effet toxique provoquant leur déformation et différents dysfonctionnements. Il a depuis été montré que la progérine s’accumule progressivement dans les cellules normales, établissant un lien entre la maladie et le vieillissement physiologique.

En 2008, un essai clinique européen démarre chez 12 enfants atteints de Progéria. Ce traitement repose sur une combinaison de deux molécules existantes : les statines (indiquées dans le traitement et la prévention de l’athérosclérose et des risques cardiovasculaires) et les amino-bisphosphonates (indiquées dans le traitement de l’ostéoporose et dans la prévention des complications de certains cancers). L’utilisation de ces deux molécules vise à modifier chimiquement la progérine afin d'en réduire la toxicité. Cependant, si cette thérapie a pour objectif de ralentir l'évolution de la maladie, elle ne permet pas de réduire les quantités de progérine. Afin d'étudier cet aspect, il manquait aux chercheurs un modèle animal pertinent.

Un modèle "authentique" de Progeria…

Pour générer un tel modèle, les collaborateurs Espagnols et Français ont pensé à introduire chez des souris une mutation génétique (G609G) équivalente à celle identifiée chez l’homme (G608G) afin de reproduire le mécanisme pathologique exact en œuvre chez les enfants, pour pouvoir le bloquer. Ces souris modèles ont été générées sous la direction de Bernard Malissen par la plateforme IBISA localisée au Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy (3). Cette démarche a permis d’obtenir des souriceaux qui produisaient la progérine, caractéristique de la maladie chez l’homme. Les souris mutées présentent à partir de 3 semaines de vie, des défauts de croissance, une perte de poids des déformations osseuses ainsi que des anomalies cardiovasculaires et métaboliques mimant le phénotype humain et réduisant considérablement leur durée de vie (103 jours en moyenne vs 2 ans chez des souris sauvages). La progérine produite s'accumule dans les cellules murines selon un mécanisme génétique (épissage anormal) identique à celui observé chez l'homme, à l'origine des anomalies caractéristiques de la maladie.

… pour une thérapie génique ciblée

Grâce à ce modèle animal unique de Progéria, les chercheurs se sont attelés à la mise en place d'une thérapie ciblée sur la mutation, afin de réduire et si possible d'empêcher la production de la progérine. Pour cela, ils ont utilisé la technologie dite des oligonucléotides antisens "vivo-morpholino". "Cette technologie, explique Nicolas Levy, est basée sur l’introduction chez les souris malades d’un oligonucléotide antisens synthétique. Cette séquence sert à bloquer, comme dans la progéria, ou au contraire à faciliter la production d’une protéine fonctionnelle par un gène. Dans le cas présent, la production de progérine mais aussi de Lamine A issues du gène, ont été réduites".

Les souris traitées par cette nouvelle technologie ont ainsi vu leur espérance de vie augmenter de façon très significative, passant à 155 jours en moyenne avec un maximum de 190 jours.

L'équipe de Nicolas Lévy, toujours en collaboration avec celle de Carlos López-Otín, a l’intention de traduire ces travaux précliniques dans un nouvel essai thérapeutique à proposer aux enfants, éventuellement en association avec d’autres molécules pharmacologiques. D’autres recherches sont menées en parallèle afin de trouver des voies alternatives d’administration des oligonucléotides antisens.

Source


"Splicing-Directed Therapy in a New Mouse Model of Human Accelerated Aging"
(1) Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Oncología, Universidad de Oviedo, 33006 Oviedo, Spain
(2) Université de la Méditerranée, Inserm UMR_S 910, Faculté de Médecine de Marseille, 13385 Marseille cedex 05, France
(3) Institut de Génétique Moléculaire, UMR 5535 CNRS, 34293 Montpellier cedex 5, France
(4) Departamento de Epidemiología, Aterotrombosis e Imagen, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, 28029 Madrid, Spain
(5) Servicio de Cardiología, Hospital Universitario La Paz, 28046 Madrid, Spain
(6) Departamento de Cirugía y Especialidades Médico-Quirúrgicas and Instituto Asturiano de Odontología, Universidad de Oviedo, 33006 Oviedo, Spain
(7) AP-HM, Département de Génétique Médicale, Hôpital d’Enfants de la Timone, 13385 Marseille cedex 05, France


Science Translational Medicine, octobre 2011