Cancers de l’enfant - Découverte d’un nouveau type de sarcome osseux

Une équipe de l’Institut Curie et de l’Inserm dirigée par le Dr Olivier Delattre vient de découvrir l'existence d'une nouvelle forme de sarcome osseux s'exprimant principalement chez des adolescents et de jeunes adultes. Bien que présentant des similarités avec la tumeur d'Ewing sur le plan clinique, ce sarcome s’en distingue par la présence d’une anomalie chromosomique différente à l’origine du cancer. Ces nouvelles données pourraient permettre une meilleure prise en charge des malades. Les résultats de cette découverte sont publiés dans une lettre dans la revue Nature Genetics datée du 4 mars 2012.

L’Institut Curie est le centre de référence en France pour la prise en charge clinique et pour la recherche sur les tumeurs d’Ewing, et à ce titre effectue une majorité des tests du diagnostic moléculaire sur cette pathologie. L’équipe d’Olivier Delattre, directeur de recherche de l’Unité Inserm 830/Institut Curie "Unité de génétique et biologie des cancers", a ainsi pu étudier le matériel génétique de 594 enfants pour lesquels l’existence d’une tumeur d’Ewing était suspectée. Grâce à une nouvelle technologie de séquençage appelée Next generation sequencing (NGS), il leur a été possible d’analyser en même temps un volume important de matériel génétique. Au cours de cette étude, les chercheurs ont découvert que certains échantillons ne présentaient pas la même mutation que celle de la tumeur d’Ewing (1).

Les chercheurs ont en fait réussi à isoler 24 échantillons présentant cette nouvelle mutation : une inversion d’une partie du chromosome X conduisant à la fusion de deux gènes proches, BCOR et CCNB3. La très faible distance séparant ces gènes, situés sur le même chromosome, a jusqu'ici rendu impossible leur mise en évidence par les méthodes classiques de diagnostic.

Les chercheurs ont ensuite comparé le matériel génétique de ces échantillons à celui des personnes atteintes d’une tumeur d'Ewing. La "carte d’identité" de cette nouvelle forme de sarcome indique que l'expression d'environ 3000 gènes est différente. "Cette « nouvelle » fusion est bien responsable d'un type de sarcome différent et non pas d’un variant de la tumeur d'Ewing" affirme le Dr Olivier Delattre.

"C’est la première fois que l’on démontre la possibilité d’identifier une nouvelle entité tumorale à l'aide d'une technologie de séquençage haut débit" précise Franck Tirode, chargé de recherche Inserm, co-auteur de l’étude publiée. "En une seule étude, nous avons repéré 24 cas positifs pour cette translocation, ce qui est considérable" poursuit-il. "En valeur absolue, ces 24 cas représentent autant de cas que tous ceux dus à des translocations rares de la tumeur d'Ewing" ajoute Gaëlle Pierron, co-auteure, coordinatrice de l’unité de génétique somatique à l’Institut Curie.

La présence de la protéine de fusion a, quant à elle, été vérifiée sur des prélèvements de tumeurs par des techniques d'immunohistochimie qui permettent de repérer les protéines d’intérêt. "La détection de la surexpression de la protéine CCNB3, de par sa fusion à BCOR, est extrêmement spécifique de ces tumeurs, ce qui permet de proposer un test diagnostique simple" précise Gaëlle Pierron.

Vers une meilleure prise en charge des malades

"Actuellement les patients sont traités de la même manière que ceux atteints de tumeur d'Ewing. Des études cliniques vont désormais pouvoir être mises en place pour voir s'il est possible de les prendre en charge autrement" indique Olivier Delattre.
D'autres patients atteints par cette nouvelle forme de sarcome vont pouvoir être identifiés. L’identification de la fusion des deux gènes pourrait permettre le diagnostic de cette nouvelle forme de tumeur chez de nouveaux patients qui se verront alors proposer un traitement adapté.
"C'est du dialogue entre médecins et chercheurs que naissent les véritables progrès de la cancérologie et il faut donner les moyens à chacun de renforcer encore ces échanges" conclut le Dr Olivier Delattre.
Les chercheurs vont désormais s’atteler à déchiffrer le mécanisme d'action de la protéine de fusion qui conduit à la formation de la tumeur. En particulier, ils vont tenter de comprendre pourquoi cliniquement ce nouveau type de sarcome est semblable à une tumeur d'Ewing, alors que biologiquement ces tumeurs ne le sont pas. Une activation commune de certaines voies de signalisation intracellulaires pourrait en être la cause.

Coupes de sarcomes osseux avec marquage de la protéine de fusion CCNB3

© JM Coindre/Institut Bergonié

© JM Coindre/Institut Bergonié

A gauche : Coupe de tumeur d'Ewing, le marquage brun révélant la protéine de fusion spécifique du nouveau sarcome n'apparaît pas car la protéine CCNB3 n'est pas exprimée.
A droite : Coupe de tumeur nouvellement identifiée. Le marquage brun révèle l'expression de la protéine de fusion BCOR-CCNB3 dans les cellules.

Les sarcomes
- Tumeurs issues des tissus mésenchymateux, les sarcomes constituent un groupe de tumeurs très hétérogène, pouvant être divisé en plus de 100 différents sous-types en fonction de critères cliniques, pathologiques, immuno-histologiques et génétiques.
- On distingue les tumeurs malignes osseuses des sarcomes des tissus mous et extra-osseux.
- Chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte (jusqu’à 30 ans), les ostéosarcomes et les tumeurs d'Ewing sont les deux sarcomes osseux prédominants. Les premiers présentent un taux d'incidence à 15 ans de 3,6% et les seconds de 3 %.
- En ce qui concerne les ostéosarcomes, aucune translocation de gène n'a pour l'instant été rapportée.
- C’est à l’Institut Curie qu’a été découverte en 1984, et caractérisée, en 1992, dans l'unité d’Olivier Delattre, l’anomalie chromosomique responsable de cette tumeur. Il s’agit d’une translocation qui se produit, dans 85 % des cas, entre les chromosomes 11 et 22 et aboutit à la synthèse d’une protéine anormale EWS-FLI-1, et dans 10 % des cas, entre les chromosomes 22 et 21 et donne lieu à la synthèse d’une protéine anormale EWS-ERG. Il existe d’autres altérations, mais elles sont rares. La découverte de ces altérations génétiques a permis la mise au point, à l’Institut Curie en 1994, d’un test moléculaire diagnostic de la tumeur d’Ewing.
En 30 ans, le traitement, à l’origine essentiellement basé sur la radiothérapie, a profondément évolué. Aujourd’hui, les formes localisées sont traitées majoritairement par une combinaison initiale de chimiothérapie et de chirurgie. Une chimiothérapie postopératoire, et parfois une radiothérapie, complètent le traitement. Le pronostic de la tumeur d’Ewing a bénéficié de l’apport de nouvelles chimiothérapies.

Outre l’Inserm et l’Institut Curie, ces recherches ont été financées par la Ligue Nationale Contre le Cancer et l’Institut National du Cancer.
Par ailleurs, l’équipe du Dr Olivier Delattre reçoit également l’aide financière de l’Association des Parents et des Amis des Enfants Soignés à l’Institut Curie (APAESIC), des associations Les Bagouz à Manon, Pas du Géant, Olivier Chape, Les Amis de Claire et Courir pour Mathieu, ainsi que de la Fédération Enfants et Santé.

Note(1) La tumeur d’Ewing est caractérisée par un échange accidentel de matériel génétique entre deux chromosomes qui entraîne la formation d’un gène muté produisant une protéine anormale baptisée EWS/FLI-1.

Source: Inserm

Face aux résistances du cancer, de nouvelles molécules voient le jour

Une équipe franco-italienne menée par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm (1) vient de découvrir une nouvelle famille de composés qui pourrait permettre de traiter de nombreux cancers, notamment des tumeurs cérébrales et des cancers de la peau. Brevetées par le CNRS, ces molécules bloquent la voie de signalisation Hedgehog, une chaîne de réactions moléculaires dont le dérèglement serait impliqué dans plusieurs cancers. Ces composés pourraient à terme constituer de nouveaux médicaments, mais, dans un premier temps, ils devraient s’avérer de précieux outils pour mieux comprendre le rôle de la voie Hedgehog dans le développement de ces tumeurs et la résistance aux traitements de celles-ci. Effectués en collaboration avec le Laboratoire d’innovations thérapeutiques (CNRS / Université de Strasbourg), ces travaux sont publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry.

La voie de signalisation Hedgehog est une cascade de réactions biochimiques complexes. Très active lors de l’embryogenèse, elle participe à la prolifération et à la différenciation des cellules, ainsi qu’à la mise en place de nombreux tissus. Chez l’adulte, elle joue notamment un rôle clé dans le maintien de cellules souches dans le cerveau. Le dérèglement de cette voie participerait au développement de nombreux cancers, notamment de tumeurs cérébrales très agressives chez l’enfant.


A l’origine des dysfonctionnements affectant la voie Hedgehog, on trouve notamment des mutations d’un récepteur membranaire appelé Smoothened, maillon essentiel permettant l’activation de cette voie. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont développé des molécules capables de bloquer Smoothened. Grâce à ces composés antagonistes (2) du récepteur, ils sont parvenus à enrayer le développement de certaines tumeurs. Cependant, les expériences menées sur des modèles animaux et chez l’Homme font état de l’apparition de résistances à ces traitements. De nouvelles mutations de Smoothened dans les cellules tumorales rendent inefficaces les antagonistes chargés de l’inactiver. Voilà pourquoi il est important d’en trouver de nouveaux et de mieux comprendre les mécanismes liés à ces résistances.

Pour découvrir de nouveaux composés antagonistes de Smoothened, l’équipe de chercheurs coordonnée par Martial Ruat a adopté une stratégie originale : un criblage virtuel de banques de molécules informatisées. Parmi quelque 500 000 molécules répertoriées dans ces banques, ils ont recherché celles dont la structure serait susceptible de produire le même effet que les molécules connues pour bloquer Smoothened. Sur une vingtaine de molécules candidates, les chercheurs en ont sélectionné une. Puis, en modifiant légèrement sa structure afin de l’optimiser, ils ont découvert une famille de composés, appelés MRT. Ils ont ensuite testé leur activité biologique sur des cellules de souris en culture. Résultat : les composés MRT, et plus particulièrement l’un d’entre eux, l’acylguanidine MRT83, bloquent la prolifération des cellules suspectées d’être à l’origine de tumeurs cérébrales. De plus, ces nouveaux composés inhibent Smoothened avec une activité égale ou supérieure à celle de composés déjà connus.

Plusieurs années de tests sont nécessaires avant que de nouvelles molécules prometteuses telles que les composés MRT puissent être commercialisées comme médicaments. Néanmoins, leurs propriétés pourraient permettre d’en savoir plus sur le fonctionnement, la structure tridimensionnelle et la localisation des récepteurs Smoothened. Ces composés MRT aideraient ainsi à comprendre l’origine des résistances que développent les tumeurs. Ces travaux pourraient déboucher sur la découverte de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques pour combattre certains cancers.

Notes
(1) Au sein de l’Unité "Neurobiologie & développement" (CNRS), en lien avec l’Université de Sienne (Italie)
(2) Est antagoniste une substance qui, en se fixant sur les mêmes récepteurs cellulaires qu'une autre substance, empêche d'obtenir l'ensemble ou une partie des effets produits habituellement par la cellule. Ici les antagonistes ont un effet "inverse" de celui du récepteur "muté".


Bibliographie
Acylthiourea, Acylurea and Acylguanidine Derivatives with potent Hedgehog inhibiting Activity.
Antonio Solinas, Hélène Faure, Hermine Roudaut, Elisabeth Traiffort, Angèle Schoenfelder, André Mann, Fabrizio Manetti, Maurizio Taddei and Martial Ruat.
Journal of Medicinal Chemistry. 23 février 2012.

Affamer les cellules renforce la chimiothérapie

Quelques jours de jeûne pourraient retarder la progression du cancer et améliorer l'efficacité des chimiothérapies selon une nouvelle étude chez la souris. Le résultat indique que jeûner avant d'engager une chimiothérapie protège les animaux, et peut-être les hommes, contre les effets secondaires d'un traitement. 

Dans leur étude, Valter Longo et ses collègues montrent que jeûner pendant deux jours en l'absence de tout autre traitement peut retarder la progression de différents types de cancers chez la souris et pourrait dans certains cas être aussi efficace que la chimiothérapie. La combinaison du jeûne et de la chimiothérapie semble toutefois plus efficace pour rendre les cellules normales plus résistantes aux produits de la chimiothérapie. En fait, le jeûne joint à la chimiothérapie a même favorisé la survie à long terme sans cancer de 40 pour cent des souris ayant un neuroblastome. 

Bien que les essais cliniques testant l'effet du jeûne dans les traitements anticancéreux soient encore à un stade précoce, ces études suggèrent que des cycles de jeûne ont le potentiel d'accroître l'efficacité de la chimiothérapie. Ce résultat est particulièrement intéressant pour les patients ayant un cancer à un stade avancé pour lesquels les traitements standards ne sont plus efficaces.

« Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensitize a Range of Cancer Cell Types to Chemotherapy » par C. Lee, S. Brandhorst, F.M. Safdie, M. Wei, S. Hwang, A. Merlino et V.D. Longo de l'University of Southern California à Los Angeles, CA; L. Raffaghello, G. Bianchi et V. Pistoia de l'Institut Giannina Gaslini à Gênes, Italie; A. Martin-Montalvo et R. de Cabo du National Institute on Aging, National Institutes of Health à Baltimore, MD; L. Emionite de l'Animal Research Facility Istituto Tumori à Gênes, Italie; S. Brandhorst de l'Université de Duisburg–Essen à Essen, Allemagne.

Tumeurs cérébrales pédiatriques mortelles : deux mutations d'un gène crucial impliqué

Une équipe de scientifiques internationale dirigée par l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR CUSM) a réalisé une percée majeure en génétique qui pourrait révolutionner, à l'avenir, les traitements de cancers pédiatriques. Les chercheurs ont découvert deux mutations génétiques responsables de près de 40 pour cent des glioblastomes chez l'enfant – une des formes les plus mortelles de cancer du cerveau qui ne répond pas aux traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Ces mutations seraient impliquées dans la régulation de l'ADN, ce qui expliquerait la résistance de la tumeur aux traitements traditionnels. Cette découverte pourrait avoir des implications importantes sur le traitement d'autres cancers. L'étude vient d'être publiée dans le journal Nature.

Les chercheurs ont pu, grâce aux connaissances et à la technologie avancée du Centre d'innovation Génome Québec et Université McGill, identifier deux mutations dans un gène primordial : l'histone H3.3. Ce gène, l'un des gardiens de notre patrimoine génétique, est un élément clé lors de la modulation de l'expression de nos gènes. « Ces mutations empêchent les cellules de se différencier normalement et aident à protéger l'information génétique de la tumeur, la rendant moins sensible aux traitements de chimiothérapie et de radiothérapie », nous explique la docteure Jabado, hématologue-oncologue pédiatre à L'Hôpital de Montréal pour enfants du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) et principale chercheuse de l'étude.

« Cette recherche explique l'inefficacité des traitements traditionnels utilisés contre les cancers chez les enfants et les adolescents. Nous ne frappions pas à la bonne porte ! » livre la docteure Jabado, également professeure agrégée de pédiatrie à l'Université McGill. « On sait aujourd'hui que le glioblastome de l'enfant est dû à des mécanismes moléculaires différents de celui de l'adulte et ne doit pas être considéré ni traité de la même façon. Plus important encore, nous savons maintenant où concentrer nos efforts et nos traitements au lieu de travailler dans le noir. »

Une régulation inappropriée de ce gène a été observée dans d'autres cancers tels le cancer du colon, du pancréas, le lymphome, la leucémie et le cancer neuroendocrinien. En conséquence, de futures recherches pourraient permettre de trouver de meilleurs traitements pour ces maladies. « Ce qui rend cette recherche unique, c'est que pour la première fois, on identifie une mutation chez l'Homme dans un des gènes les plus importants du système de protection et de régulation de notre information génétique », explique la docteure Jabado. « C'est la preuve irréfutable que notre génome, s'il se trouve modifié, peut conduire à des cancers et probablement à d'autres maladies. Ce que la génomique nous a montré aujourd'hui n'est que le commencement. »

« Génome Québec est fière d'avoir contribué à un projet dont les résultats auront un impact probant dans le traitement du glioblastome pédiatrique, » souligne le président-directeur général de Génome Québec, Marc LePage. « L'apport exceptionnel des experts en génomique ainsi que des nouvelles technologies de séquençage, mis à disposition par le Centre d'innovation Génome Québec et Université McGill dans le projet de la docteure Jabado, constitue une preuve de plus que la génomique est devenue un vecteur incontournable dans le développement et l'innovation en recherche médicale. Je tiens, en ce sens, à saluer l'excellence des équipes impliquées dans cette étude et le modèle de collaborations interdisciplinaires qui a été mis en œuvre. »

« Le potentiel autour de la médecine personnalisée est remarquable pour plusieurs domaines en santé, tels que les infections, les maladies rares et le cancer. Des chercheurs, comme ceux de cette équipe, jouent un rôle vital en transposant ces découvertes, au niveau clinique, par les soins aux patients », ajoute la professeure Morag Park, directrice scientifique de l'Institut du cancer des IRSC. « Grâce aux avancements en recherche comme celui-ci, il y a maintenant davantage d'accent mis sur l'utilisation de l'information génétique dans la prise de décisions cliniques. Nous félicitons la docteure Jabado et son équipe pour ces résultats. »

Les tumeurs du cerveau sont la première cause de décès chez l'enfant par cancer en Europe et en Amérique du Nord. Le glioblastome chez l'enfant et l'adolescent reste mortel et les chances d'en guérir sont nulles. Chaque année, au Canada, 200 enfants décèdent de ce type de cancer. La plupart des enfants décède au cours des deux années suivant le diagnostic, indépendamment du traitement.

Au sujet de l'étude:

Cette recherche a été appuyée par la Fondation Cole et a été financée en partie par Génome Canada et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), avec le cofinancement de Genome BC, Génome Québec, IC (Institut du Cancer) et C17, dû à la participation conjointe de Génome Canada et les IRSC au concours Promouvoir une innovation technologique par la découverte (TITD); (projet: The Canadian Paediatric Cancer Genome Consortium: Translating next generation sequencing technologies into improved therapies for high-risk childhood cancer)

Vous trouverez la recherche à l'adresse suivante : www.nature.com

Sur l'Internet :

Centre universitaire de santé McGill (CUSM) :
www.cusm.ca

Institut de recherche du CUSM :
www.cusm.ca/research/dashboard

Université McGill :
www.mcgill.ca

Génome Québec:
www.genomequebec.com

Genome Canada :
www.genomecanada.ca

Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC):
www.cihr-irsc.gc.ca

Cancer du sein : un programme d'activités physiques pour limiter la récidive

 A l'occasion de la Journée mondiale contre le cancer qui se déroule le 4 février prochain, l'Institut Curie, en collaboration avec l'association Siel (Sport, Initiative Et Loisirs) Bleu, annonce le lancement d'un programme pilote d'activités physiques, dédié aux femmes traitées pour un cancer du sein. Basé sur de nombreuses études montrant une baisse du taux de rechute chez les femmes pratiquant une activité physique, ce programme personnalisé vise essentiellement à réduire le risque de récidive chez les femmes ayant achevé leur traitement.

Baptisé "Activ'", ce programme pilote concerne actuellement une centaine de patientes traitées à l'Institut Curie, dans le cadre de son plan personnalisé de surveillance. Toutefois, il pourrait à long terme être proposé systématiquement à l'ensemble des patientes surveillées après un cancer du sein.
Concrètement, les patientes concernées profitent dans un premier temps d'un bilan physique individuel lors de leur consultation d'entrée en surveillance. Des professionnels de l'association Siel Bleu leur proposent ensuite des cours de sport, collectifs ou individuels. Le but est de les encourager à poursuivre une activité physique à l'issue du programme.
"Les patientes ayant terminé leur traitement ont souvent besoin d'être aidées dans le retour à une vie normale. C'est aussi notre rôle, en tant que médecin, de rappeler aux patientes les règles d'une bonne hygiène de vie et si nécessaire les aider à les mettre en pratique pour éviter le risque de rechute", explique le Dr Laure Copel, responsable de l'Unité mobile d'accompagnement et de soins continus de l'Institut Curie.
Les médecins de l'Institut recommandent aux femmes concernées de marcher de façon soutenue pendant au moins trente minutes par jour, six jours par semaine, et d'adopter une alimentation saine et riche en fibres, fruits et légumes.
Les activités de type endurance sont à privilégier, notamment le cyclisme, la marche à pied, le jogging, la natation, le ski de fond, le golf ou la gymnastique.

Un biomarqueur détecte précocement des cancers pancréatiques

Un nouveau biomarqueur testé dans le dépistage du cancer du pancréas pourrait détecter pratiquement les deux tiers des patients au stade 1 dans le cas de l’adénocarcinome ductal.

En combinant ce nouveau marqueur, qui est la protéine PAM4, au biomarqueurs déjà en usage pour monitorer la progression de la maladie et qui est le CA19-9, on a pu dépister 85 % des patients souffrant de cancer du pancréas dans sa forme d’adénocarcinome ductal (90 % des cancers du pancréas) et 64 % des patients au stade précoce.

David Gold et son équipe (New York) ont préalablement établi qu’un test immunoenzymatique employant l’anticorps monoclonal PAM4 est capable d’identifier 82 % des patients souffrant d’un adénocarcinome ductal du pancréas (ACDP). Le test avait identifié 13 patients parmi 21 qui présentaient un ACDP à un stade I (62 %) dans une étude antérieurement publiée.

Dans le nouveau travail présenté au « Gastrointestinal Cancers Symposium » (États-Unis), ont été inclus 602 individus, partagés en 4 groupes : des patients ayant un cancer du pancréas, comportant des ACDP et d’autres formes : ceux ayant des cancers d’organes voisins ; des patients avec une maladie pancréatique bénigne, telle qu’une pancréatite ; et des adultes en bonne santé.

Le nouveau test fondé sur PAM4 a détecté 76 % des individus porteurs d’un ACDP et 85 % de ces cas lorsqu’il est combiné avec le test CA19-9. Parmi ces patients, le test a dépisté avec précision 64 % des patients au stade 1 de la maladie et 85 % des individus avec une maladie avancée lorsqu’il est combiné avec le test CA19-9.

Par comparaison, 19 % des patients avec une maladie pancréatique bénigne et 23 % avec une pancréatite chronique sont positifs pour la protéine PAM4.

« Ces résultats montrent que la réactivité à l’anticorps PAM4 est fortement restreinte à l’ACDP, le biomarqueur étant présent à un stade précoce de l’évolution de la maladie », a remarqué Gold. « Pour autant que nous le sachions, il n’y a pas de biomarqueur ni d’antigènes cibles qui s’expriment à une fréquence aussi importante et une concentration appréciable dans l’ACDP, et avec une telle spécificité. »

Les chercheurs ont d’ores et déjà prévu d’utiliser le test de dépistage chez des patients à haut risque de cancer du pancréas : pancréatite chronique, diabète d’installation brutale et antécédents familiaux d’ACDP. On va tenter de dépister la survenue d’un ACDP à un stade précoce de la croissance tumorale.