Cancers de l’enfant - Découverte d’un nouveau type de sarcome osseux

Une équipe de l’Institut Curie et de l’Inserm dirigée par le Dr Olivier Delattre vient de découvrir l'existence d'une nouvelle forme de sarcome osseux s'exprimant principalement chez des adolescents et de jeunes adultes. Bien que présentant des similarités avec la tumeur d'Ewing sur le plan clinique, ce sarcome s’en distingue par la présence d’une anomalie chromosomique différente à l’origine du cancer. Ces nouvelles données pourraient permettre une meilleure prise en charge des malades. Les résultats de cette découverte sont publiés dans une lettre dans la revue Nature Genetics datée du 4 mars 2012.

L’Institut Curie est le centre de référence en France pour la prise en charge clinique et pour la recherche sur les tumeurs d’Ewing, et à ce titre effectue une majorité des tests du diagnostic moléculaire sur cette pathologie. L’équipe d’Olivier Delattre, directeur de recherche de l’Unité Inserm 830/Institut Curie "Unité de génétique et biologie des cancers", a ainsi pu étudier le matériel génétique de 594 enfants pour lesquels l’existence d’une tumeur d’Ewing était suspectée. Grâce à une nouvelle technologie de séquençage appelée Next generation sequencing (NGS), il leur a été possible d’analyser en même temps un volume important de matériel génétique. Au cours de cette étude, les chercheurs ont découvert que certains échantillons ne présentaient pas la même mutation que celle de la tumeur d’Ewing (1).

Les chercheurs ont en fait réussi à isoler 24 échantillons présentant cette nouvelle mutation : une inversion d’une partie du chromosome X conduisant à la fusion de deux gènes proches, BCOR et CCNB3. La très faible distance séparant ces gènes, situés sur le même chromosome, a jusqu'ici rendu impossible leur mise en évidence par les méthodes classiques de diagnostic.

Les chercheurs ont ensuite comparé le matériel génétique de ces échantillons à celui des personnes atteintes d’une tumeur d'Ewing. La "carte d’identité" de cette nouvelle forme de sarcome indique que l'expression d'environ 3000 gènes est différente. "Cette « nouvelle » fusion est bien responsable d'un type de sarcome différent et non pas d’un variant de la tumeur d'Ewing" affirme le Dr Olivier Delattre.

"C’est la première fois que l’on démontre la possibilité d’identifier une nouvelle entité tumorale à l'aide d'une technologie de séquençage haut débit" précise Franck Tirode, chargé de recherche Inserm, co-auteur de l’étude publiée. "En une seule étude, nous avons repéré 24 cas positifs pour cette translocation, ce qui est considérable" poursuit-il. "En valeur absolue, ces 24 cas représentent autant de cas que tous ceux dus à des translocations rares de la tumeur d'Ewing" ajoute Gaëlle Pierron, co-auteure, coordinatrice de l’unité de génétique somatique à l’Institut Curie.

La présence de la protéine de fusion a, quant à elle, été vérifiée sur des prélèvements de tumeurs par des techniques d'immunohistochimie qui permettent de repérer les protéines d’intérêt. "La détection de la surexpression de la protéine CCNB3, de par sa fusion à BCOR, est extrêmement spécifique de ces tumeurs, ce qui permet de proposer un test diagnostique simple" précise Gaëlle Pierron.

Vers une meilleure prise en charge des malades

"Actuellement les patients sont traités de la même manière que ceux atteints de tumeur d'Ewing. Des études cliniques vont désormais pouvoir être mises en place pour voir s'il est possible de les prendre en charge autrement" indique Olivier Delattre.
D'autres patients atteints par cette nouvelle forme de sarcome vont pouvoir être identifiés. L’identification de la fusion des deux gènes pourrait permettre le diagnostic de cette nouvelle forme de tumeur chez de nouveaux patients qui se verront alors proposer un traitement adapté.
"C'est du dialogue entre médecins et chercheurs que naissent les véritables progrès de la cancérologie et il faut donner les moyens à chacun de renforcer encore ces échanges" conclut le Dr Olivier Delattre.
Les chercheurs vont désormais s’atteler à déchiffrer le mécanisme d'action de la protéine de fusion qui conduit à la formation de la tumeur. En particulier, ils vont tenter de comprendre pourquoi cliniquement ce nouveau type de sarcome est semblable à une tumeur d'Ewing, alors que biologiquement ces tumeurs ne le sont pas. Une activation commune de certaines voies de signalisation intracellulaires pourrait en être la cause.

Coupes de sarcomes osseux avec marquage de la protéine de fusion CCNB3

© JM Coindre/Institut Bergonié

© JM Coindre/Institut Bergonié

A gauche : Coupe de tumeur d'Ewing, le marquage brun révélant la protéine de fusion spécifique du nouveau sarcome n'apparaît pas car la protéine CCNB3 n'est pas exprimée.
A droite : Coupe de tumeur nouvellement identifiée. Le marquage brun révèle l'expression de la protéine de fusion BCOR-CCNB3 dans les cellules.

Les sarcomes
- Tumeurs issues des tissus mésenchymateux, les sarcomes constituent un groupe de tumeurs très hétérogène, pouvant être divisé en plus de 100 différents sous-types en fonction de critères cliniques, pathologiques, immuno-histologiques et génétiques.
- On distingue les tumeurs malignes osseuses des sarcomes des tissus mous et extra-osseux.
- Chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte (jusqu’à 30 ans), les ostéosarcomes et les tumeurs d'Ewing sont les deux sarcomes osseux prédominants. Les premiers présentent un taux d'incidence à 15 ans de 3,6% et les seconds de 3 %.
- En ce qui concerne les ostéosarcomes, aucune translocation de gène n'a pour l'instant été rapportée.
- C’est à l’Institut Curie qu’a été découverte en 1984, et caractérisée, en 1992, dans l'unité d’Olivier Delattre, l’anomalie chromosomique responsable de cette tumeur. Il s’agit d’une translocation qui se produit, dans 85 % des cas, entre les chromosomes 11 et 22 et aboutit à la synthèse d’une protéine anormale EWS-FLI-1, et dans 10 % des cas, entre les chromosomes 22 et 21 et donne lieu à la synthèse d’une protéine anormale EWS-ERG. Il existe d’autres altérations, mais elles sont rares. La découverte de ces altérations génétiques a permis la mise au point, à l’Institut Curie en 1994, d’un test moléculaire diagnostic de la tumeur d’Ewing.
En 30 ans, le traitement, à l’origine essentiellement basé sur la radiothérapie, a profondément évolué. Aujourd’hui, les formes localisées sont traitées majoritairement par une combinaison initiale de chimiothérapie et de chirurgie. Une chimiothérapie postopératoire, et parfois une radiothérapie, complètent le traitement. Le pronostic de la tumeur d’Ewing a bénéficié de l’apport de nouvelles chimiothérapies.

Outre l’Inserm et l’Institut Curie, ces recherches ont été financées par la Ligue Nationale Contre le Cancer et l’Institut National du Cancer.
Par ailleurs, l’équipe du Dr Olivier Delattre reçoit également l’aide financière de l’Association des Parents et des Amis des Enfants Soignés à l’Institut Curie (APAESIC), des associations Les Bagouz à Manon, Pas du Géant, Olivier Chape, Les Amis de Claire et Courir pour Mathieu, ainsi que de la Fédération Enfants et Santé.

Note(1) La tumeur d’Ewing est caractérisée par un échange accidentel de matériel génétique entre deux chromosomes qui entraîne la formation d’un gène muté produisant une protéine anormale baptisée EWS/FLI-1.

Source: Inserm

Des cellules staminales pour régénérer le coeur

Une étude de l'Institut de biologie cellulaire et de neurobiologie, du Conseil national des recherches (Ibcn-Cnr), en collaboration avec l'Institut d'hospitalisation et de soins à caractère scientifique (IRCCS) MultiMedica de Milan, ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine des thérapies cellulaires. L'étude démontre pour la première fois que les cardiomyocytes, les cellules musculaires du coeur, peuvent être une source de cellules staminales avec des caractéristiques de différentiation avantageuses par rapport à d'autres cellules staminales. La recherche, conduite par les chercheurs Roberto Rizzi et Claudia Bearzi, a été publiée dans la revue Cell Death and Differentiation.

" Les cellules cardiomyocytes ont des capacités de prolifération minimales voire nulles ; c'est-à-dire qu'après un accident ischémique cardiaque, tel qu'un infarctus, il se crée une cicatrice qui réduit la capacité fonctionnelle du coeur, et engendre une situation d'insuffisance cardiaque ", explique Roberto Rizzi. " Notre travail a démontré que, à travers l'introduction de gènes foetales dans le génome de cellules cardiomyocytes post-natales, il était possible de faire revenir ces cellules déjà différenciées à un état embryonal. Une fois que nous avons obtenu des cellules staminales à partir de cellules cardiomyocytes, elles sont redifférenciées en cellules cardiaques battantes.

La recherche a mis en évidence que les cellules pluripotentes obtenues à partir de cellules cardiomyocytes ont une plus grande capacité à redevenir des cellules cardiaques contractiles, par rapport à d'autres cellules staminales. Ont ainsi été définies les bases moléculaires prouvant que cette " mémoire dépend de seulement quelques gènes ".

Cette découverte ouvre la voie à une possible utilisation des cellules cardiomyocytes en tant que cellules staminales cardiaques, en passant par le stade embryonal. " Grace à leur capacité de différenciation, ces cellules peuvent être utilisées pour réparer le myocarde endommagé ", poursuit Claudia Bearzi. " La caractéristique de générer n'importe quel type de tissu est propre aux cellules staminales à l'état embryonal mais il existe des oppositions éthiques à leur utilisation. En 2006, un chercheur japonais, Shinya Yamanaka, a démontré qu'il était possible de ramener les cellules néonatales et adultes déjà différenciées à un stade staminal, et avec la capacité de générer des tissus semblables à ceux des cellules staminales embryonales, grâce à l'introduction de quelques gènes foetaux. Ces cellules staminales obtenues à partir de cellules matures ont été définies comme pluripotentes et induites ".

La recherche a été financée par le Ministère de la Santé dans le cadre du programme " jeunes chercheurs " et reçoit le soutien d'autres institutions italiennes, telles que l'Université de Turin, l'Université de Milan Bicocca et l'Université Vita Salute San Raffaele de Milan.


Source: Bulletins-electroniques

Un gène agit comme un frein sur la progression du cancer du sein

Une étude nouvellement publiée explore le rôle du gène 14-3-3σ dans la suppression de tumeurs

Une récente étude du Centre de recherche sur le cancer Goodman de l'Université McGill fournit une nouvelle preuve convaincante selon laquelle le gène 14-3-3a joue un rôle essentiel dans l'interruption du déclenchement et de la progression du cancer du sein. Dirigée par William J. Muller, du Département de biochimie et affilié à l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR CUSM), l'étude sera publiée en ligne aujourd'hui dans le journal Cancer Discovery.

La découverte de cette nouvelle cible permet d'entrevoir l'élaboration de thérapies susceptibles de ralentir ou de stopper la progression du cancer du sein. Monsieur Muller a également déclaré que ce gène est vraisemblablement un joueur de premier plan dans d'autres types de cancer.

Selon des observations cliniques antérieures révélant que l'expression du gène 14-3-3a est réduite à néant dans une proportion importante de cancers du sein, les chercheurs ont longtemps soupçonné que ce gène empêche la scission de cellules cancéreuses. L'équipe mcgilloise voulait confirmer cette hypothèse. À l'aide d'un modèle de souris transgénique qui exprime l'oncogène ErbB2, associé aux cancers du sein agressifs, les chercheurs ont désactivé le gène 14-3-3a dans la glande mammaire.

« Nous avons découvert que la perte de cette expression entraînait l'accélération radicale de l'apparition d'une tumeur », a expliqué M. Muller. « Les gènes 14-3-3 et ErbB2 coopèrent, le premier agissant comme un frein. Sans ce frein, l'ErbB2 peut induire la scission indéfinie des cellules. Par ailleurs, non seulement la capacité de ces cellules à se fractionner augmente-t-elle, mais elles deviennent métastatiques et peuvent envahir des zones distantes. »

Les coauteurs comprennent Chen Ling, Vi-Minh-Tri Su et Dongmei Zuo, tous du Centre de recherche sur le cancer Goodman et du Département de biochimie de la Faculté de médecine de l'Université McGill. Les auteurs ont reçu des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada et de la Fondation Terry Fox.

« Nous sommes ravis que le financement que nous avons accordé ait conduit à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires relativement à l'apparition du cancer du sein. Cette compréhension donnera lieu à des interventions améliorées auprès de patients atteints de la maladie », a déclaré la professeure Morag Park, directrice scientifique de l'Institut du cancer des Instituts de recherche en santé du Canada.

On peut consulter l'article intitulé Loss of the 14-3-3σ tumour suppressor is a critical event in ErbB2-mediated tumour progression ici : http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2011/11/10/2159-8290.CD-11-0189.abstract

Un gène protecteur des cancers colorectaux

L’équipe de Patrick Mehlen, du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL, Inserm/CNRS/Centre Léon Bérard/Université Claude Bernard Lyon 1) vient de démontrer qu'un gène (nommé "DCC" pour Deleted Colorectal Cancer) protège contre le développement de tumeurs colorectales, en induisant la mort des cellules cancéreuses. Les chercheurs lyonnais ont mis au point un modèle animal porteur d’une mutation sur le gène DCC. Les souris porteuses de la mutation développent des tumeurs car ce gène ne peut plus induire la mort des cellules cancéreuses. Cette découverte pourrait aboutir plus largement à la mise au point d'un nouveau traitement anti-cancéreux ciblé visant à réactiver la mort des cellules cancéreuses.
Les résultats de cette étude sont publiés dans une Lettre de la revue Nature datée du 11 décembre 2011.


L’équipe de Patrick Mehlen, directeur du Laboratoire d’Excellence DEVweCAN au Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Centre Léon Bérard/Université Claude Bernard 1) étudie le processus de mort cellulaire - apoptose - et plus particulièrement le mécanisme qui permet aux cellules de comprendre qu’elles doivent s’engager dans un processus d’autodestruction lorsqu’elles deviennent anormales. L’équipe de Patrick Mehlen a proposé que ce mécanisme passe par des sentinelles localisées à la surface des cellules et qui scrutent leur environnement. Les chercheurs ont nommé ces sentinelles des "récepteurs à dépendance".

L'action des récepteurs à dépendance

Les chercheurs se sont penchés sur le concept de ces "récepteurs à dépendance". Dans le cas où un récepteur cellulaire est associé à son ligand, le message classique indique que "tout va bien" et conduit à la survie de la cellule. Par contre, lorsque le récepteur est privé de son ligand, il peut envoyer un message qui conduit à la mort de la cellule, un mécanisme également appelé "apoptose". Appliqué à la recherche contre le cancer, l'absence de ligand pourrait induire la mort de cellules cancéreuses qui prolifèrent de manière anarchique.

Dans cette étude, l'équipe de Patrick Mehlen montre que le gène DCC (pour Deleted Cancer Colorectal), qui code pour un "récepteur à dépendance", protège l'organisme de l’apparition de cancer en provoquant la mort des cellules qui deviennent cancéreuses. Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris où le gène DCC est génétiquement modifié. La mutation de ce "récepteur à dépendance" empêche l'induction de l'apoptose. Lorsque que le gène DCC est éteint par mutation, la souris, développe spontanément des cancers du côlon.

"L'organisme est naturellement protégé du développement de cancers grâce à la présence de ce gène suppresseur de tumeur. Malheureusement, certaines cellules cancéreuses échappent à ce contrôle en bloquant ce mécanisme de "récepteurs à dépendance". On sait ainsi que le gène DCC est éteint dans la majorité des cancers chez l'homme", explique Patrick Mehlen.

Le travail des chercheurs pourrait déboucher dans un futur proche sur un nouveau traitement ciblé visant à réactiver la mort des cellules cancéreuses pour détruire les cancers, tels que le cancer du sein, du poumon…"Notre groupe a d'ailleurs développé plusieurs candidats médicaments qui réactivent la mort cellulaire induite par le récepteur DCC dans des modèles animaux et nous espérons être capable de tester ces candidats médicaments en essai clinique chez l'homme d'ici 3 ans", conclut Patrick Mehlen.


Sources
DCC constrains tumour progression via its dependence receptor activity
Marie Castets (1), Laura Broutier (1), Yann Molin (1), Marie Brevet (2), Guillaume Chazot (1), Nicolas Gadot (2), Armelle Paquet (2), Laetitia Mazelin (1), Loraine Jarrosson-Wuilleme (1), Jean-Yves Scoazec (2), AgnesBernet (1) & Patrick Mehlen (1)
(1) Apoptosis, Cancer and Development Laboratory - Equipe labellisée ‘La Ligue’, LabEx DEVweCAN, Centre de Cancérologie de Lyon, INSERM U1052-CNRS UMR5286, Université de Lyon, Centre Léon Bérard, 69008 Lyon, France.
(2) Endocrine Differentiation Laboratory, Centre de Cancérologie de Lyon, INSERM U1052-CNRS UMR5286, Université de Lyon, Hospices Civils de Lyon, Hôpital Edouard Herriot, Anatomie Pathologique, 69437 Lyon, France.
Nature, 11 décembre 2011doi:10.1038/nature10708

La durée du sommeil en partie inscrite dans les gènes

Pourquoi Napoléon n'avait-il besoin que de 4 heures de sommeil ? Des chercheurs européens ont identifié un gène impliqué dans la régulation du sommeil, tout en montrant que sa durée est aussi influencée par d'autres facteurs individuels ou environnementaux.

Selon les chercheurs, dont les travaux viennent d'être publiés dans la revue spécialisée Molecular Psychiatry, ce gène appelé ABCC9 explique environ 5% de la variation dans la durée du sommeil.

L'équipe des chronobiologistes Till Roenneberg et Karla Allebrandt (université Ludwig-Maximilians, Munich, Allemagne) a mené une étude sur plus de 4.000 personnes de sept pays européens aussi différents que l'Estonie et l'Italie.

Leur analyse des comportements vis-à-vis du sommeil (via un questionnaire) et des caractéristiques génétiques des participants à l'étude a montré que les personnes porteuses d'une variation du gène ABCC9 dormaient généralement pendant une période "significativement plus courte" que les personnes porteuses de la version non altérée du gène.

"Ce n'est pas la première étude à mettre en évidence l'implication de gènes dans la régulation du sommeil, mais sa force est de mettre en évidence ce gène dans une large population et de confirmer son rôle chez la drosophile (mouche du vinaigre)", a commenté pour l'AFP le chronobiologiste français Claude Gronfier (Inserm, Lyon).

L'équipe du Pr Roenneberg, en collaboration avec des chercheurs de l'université de Leicester (Royaume-Uni), a en effet montré que le gène ABCC9 affectait également la période de sommeil nocturne chez la mouche du vinaigre.

Couche-tôt ou couche-tard

"Ce n'est donc pas seulement une association statistique qui donnerait un rôle à un gène qui finalement n'en a pas tant que ça, c'est un vrai rôle biologique qui est montré, une belle confirmation", explique le Dr Gronfier. "Le rôle de ce gène dans la durée du sommeil est incontestable", ajoute-t-il.
Ce même gène ABCC9 a été précédemment relié au diabète et à des pathologies cardiaques.
"Ainsi, apparemment, les relations entre la durée du sommeil et les troubles métaboliques peuvent s'expliquer en partie par un mécanisme moléculaire sous-jacent commun", a déclaré le Dr Allebrandt.
L'autre enseignement de l'étude, souligne le Dr Gronfier, c'est le rôle de l'environnement sur la durée du sommeil.

Elle montre ainsi l'influence du chronotype (le fait d'être plutôt "couche-tôt" ou "couche-tard"). Plus précisément, elle montre que la conséquence de la variation du gène ABCC9 est plus importante chez les couche-tard que chez les couche-tôt.
De la même manière, les chercheurs ont observé que les conséquences de la variation génétique sont aussi plus importantes chez les populations subissant une forte amplitude de durée de la journée en fonction des saisons.

"On voit là la combinaison, la synergie, entre l'environnement et la génétique qui conduisent à une altération du sommeil", souligne le Dr Gronfier.
Pour ce spécialiste, ces résultats "renforcent le message qu'une durée de sommeil suffisante, par une bonne hygiène du sommeil, est capitale pour un fonctionnement physiologique adapté et pour éviter l'apparition de troubles sérieux".
Source:AFP

Une protéine recombinante pour protéger contre les effets d'une irradiation

Renforcer la teneur de l'organisme en une protéine appelée BPI, en association avec un antibiotique, pourrait être un moyen efficace de traiter l'exposition à des doses létales d'irradiation indique une nouvelle étude. Même donné 24 h après exposition, ce double traitement améliore la survie de souris et le taux de leurs cellules sanguines. Cette découverte ouvre la voie au développement d'un nouveau médicament destiné aux victimes de désastres comme ceux de Tchernobyl ou de Fukushima, ou qui seraient dues à des actes terroristes. Toutes les formes d'irradiation, même les rayons X utilisés pour effectuer les radios, tuent les cellules en division et peuvent provoquer à haute dose des dommages irréversibles comme un arrêt cardiaque ou des lésions pulmonaires ou nerveuses. Une irradiation prolongée peut être mortelle. En étudiant des patients irradiés en routine avant de recevoir une greffe de moelle osseuse, Eva Guinan et ses collègues ont observé un lien entre l'exposition aux rayons et la baisse de concentration en BPI, une protéine présente dans les leucocytes sanguins. La BPI agit en se liant aux endotoxines, neutralisant ainsi ces molécules toxiques présentes dans la membrane externe de bactéries comme E. coli ou les salmonelles. Partant de l'idée que le fait d'augmenter la concentration de cette protéine pouvait aider les personnes exposées à des rayonnements énergétiques, les chercheurs ont fabriqué une variante recombinante de la BPI. Ils ont trouvé que leur protéine, combinée à un antibiotique, bloquait les effets délétères des rayons. Bien que la BPI recombinante ne suffise pas à elle seule à améliorer la survie des souris, elle la faisait passer à plus de 70 % lorsqu'elle était administrée avec l'antibiotique alors que les animaux non traités décédaient presque tous après 20 jours. Cette double thérapie est particulièrement séduisante car la BPI recombinante et l'antibiotique semblent bien tolérés chez l'homme et induire peu d'effets secondaires.

« Bactericidal/Permeability-Increasing Protein (rBPI21) and Fluoroquinolone Mitigate Radiation-Induced Bone Marrow Aplasia and Death » par E.C. Guinan, L.A. Kalish, K. Parmar, C.J. Mancuso, L. Stoler-Barak, E.E. Suter, J.D. Russell, C.D. Palmer, L.C. Gallington, J.-A. Vergilio, K. Zhu, A. D'Andrea et O. Levy du Children's Hospital Boston à Boston, MA; C.M. Barbon, A. Voskertchian, G. Cole et R. Soiffer du Dana-Farber Cancer Institute à Boston, MA; J. Kutok du Brigham and Women's Hospital à Boston, MA; J.P. Weiss de l'Université de l'Iowa in Coralville, IA; E.C. Guinan, R. Soiffer et O. Levy de la Harvard Medical School à Boston, MA; J. Kutok de Infinity Pharmaceuticals à Cambridge, MA; L. Stoler-Barak du Weizmann Institute à Rehovot, Israël; E.E. Suter du Feinberg School of Medicine, Northwestern University à Chicago, IL; L.C. Gallington du Georgia Institute of Technology à Atlanta, GA.