jeudi 22 décembre 2011

PKR, l'enzyme clé d'une mémoire sans limite ?

Un groupe de chercheurs a découvert que l’inhibition de l’activité d’une enzyme dans le cerveau de souris augmentait considérablement leur capacité de mémorisation. Voilà une piste de plus pour mettre au point des médicaments contre la maladie d’Alzheimer ou un mythique nootropique augmentant la mémoire sans effets secondaires.

L'Année internationale de la chimie (AIC) va bientôt prendre fin. Un groupe de chercheurs du Baylor College of Medicine (BCM) vient de publier dans le journal Cell un article faisant état d’une découverte qui illustre bien l’impact potentiel des recherches sur des molécules chimiques, en particulier dans les domaines de la biologie et de la médecine.

Lorsque certains organismes sont victimes d’une attaque virale, une protéine kinase (appelée PKR) est particulièrement présente avec un taux élevé. L'activité de cette même protéine est également altérée lors de désordres cognitifs. Les chercheurs ont donc décidé d’étudier plus en détail son action, produisant des souris génétiquement modifiées, avec un faible taux de PKR dans leur cerveau. L’effet obtenu a été surprenant. Les souris ont montré des aptitudes de mémorisation spatiale fortement augmentées.

En cherchant à comprendre ce phénomène, les biologistes ont découvert que l’excitabilité des neurones était augmentée grâce à l’interféron gamma. Cette molécule, que l’on trouve aussi associée à une réponse immunitaire de l’organisme, augmentait l’activité synaptique chez les souris manquant de PKR.

Un futur nootropique problématique

Bien évidement, il vient tout de suite à l’esprit que l’on pourrait être en présence d’une clé pour réaliser un nootropique (de noos esprit et tropos courber), c'est-à-dire une drogue ou un médicament capable de changer les capacités du cerveau. En l’occurrence, cette découverte pourrait aider à lutter contre la maladie d’Alzheimer ou servir à amplifier les capacités cognitives de tout un chacun.

Toutefois, comme toujours avec ce type de substance, les avantages ne sont peut-être qu’à courts termes. Réduire la PKR chez un individu normal pourrait peut-être se traduire par les mêmes bénéfices que chez les souris. Mais comme la PKR joue un rôle dans la lutte contre les processus inflammatoires, une mémoire augmentée pourrait se traduire par une moins grande résistance aux maladies. De plus, diminuer la PKR dans le cerveau fait baiser le GABA, un neurotransmetteur qui a un effet positif pour lutter contre l’anxiété.

À quoi servirait une mémoire sans limite si c’est pour être paralysé par l’angoisse et souffrir de douleurs inflammatoires ?

vendredi 16 décembre 2011

Des anticorps contre le diabète

Des chercheurs ont développé des anticorps qui s'opposent aux taux élevés de sucre dans le sang. Ces protéines pourraient servir à fabriquer de nouveaux médicaments contre le diabète de type 2. Forme la plus courante du diabète, celui de type 2 apparaît quand l'organisme devient insulinorésistant, c'est-à-dire cesse de répondre à l'insuline. Il devient alors incapable d'évacuer le sucre du sang vers les cellules où il leur sert de source d'énergie.

L'accumulation du sucre dans la circulation sanguine entraîne des dégâts sur le coeur, les vaisseaux sanguins, les nerfs, les yeux et même la peau. Au niveau moléculaire, le diabète de type 2 est lié à une famille de facteurs de croissance du fibroblaste, ou FGF, et à ses récepteurs. Certains de ces facteurs apparaissent prometteurs pour faire reculer l'obésité et d'autres maladies liées au diabète.

Dans de précédentes études, par exemple, des souris diabétiques et en surpoids traitées avec le facteur appelé FGF21 ont pu retrouver un métabolisme normal et perdre du poids sans passer pour autant des heures à courir dans une roue.

Les essais chez l'homme pour utiliser cette protéine capable de faire brûler les graisses ont toutefois échoué. Dans leur étude, Ai-Luen Wu et ses collègues ont produit des anticorps qui miment le FGF21 en se liant à FGFR1, un récepteur du facteur de croissance présent dans le pancréas et les tissus adipeux. En une semaine, la glycémie des souris diabétiques qui avaient reçu des injections de l'anticorps est revenue à des niveaux quasi normaux sans effets indésirables, contrairement aux souris qui avaient reçu comme contrôle un anticorps non spécifique. Ce traitement a aussi aidé les souris à perdre du poids, ce qui montre que le FGFR1 joue un rôle à la fois dans le diabète et l'obésité.

Point important relevé dans l'article Perspective qui accompagne ce travail, ces anticorps sont facilement produits et restent longtemps actifs dans l'organisme, ce qui en fait des candidats prometteurs pour de futurs essais cliniques chez des patients en proie au diabète de type 2.

Article : « Amelioration of Type 2 Diabetes by Antibody-Mediated Activation of Fibroblast Growth Factor Receptor 1 » par A.-L. Wu, G. Kolumam, S. Stawicki, Y. Chen, J. Li, J. Zavala-Solorio, K. Phamluong, B. Feng, L. Li, S. Marsters, L. Kates, N. van Bruggen, M. Leabman, A. Wong, D. West, H. Stern, E. Luis, H.S. Kim, D. Yansura, A.S. Peterson, E. Filvaroff, Y. Wu et J. Sonoda de Genentech, Inc. à South San Francisco, CA.

Les secrets de « l'hormone du sommeil » révélés par des chercheurs

Une avancée majeure réalisée par une équipe de l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) et de l'Université McGill révèle le mécanisme de la mélatonine connue comme « l'hormone du sommeil ». La recherche, conduite en collaboration avec des scientifiques en Italie, vient d'identifier le rôle clé d'un récepteur de la mélatonine dans le cerveau qui favorise le sommeil profond, dit réparateur. Cette découverte a permis aux chercheurs de développer une nouvelle médication, appelée UCM765, qui active spécifiquement ce récepteur. Ces résultats prometteurs, publiés dans the Journal of Neuroscience, ouvrent la voie au développement de traitements potentiels pour l'insomnie - un problème majeur de santé publique qui touche des millions de personnes à travers le monde.

« Nous avons passés plusieurs années à développer des médicaments qui agissent de manière sélective sur un seul récepteur de la mélatonine afin de favoriser uniquement le sommeil profond - qui selon nous est la clé dans le traitement de l'insomnie », dit la Dre Gabriella Gobbi, chercheuse en psychiatrie à l'IR-CUSM et auteure principale de l'étude. « Le sommeil profond a un effet régénérateur, il augmente la mémoire et active le métabolisme tout en abaissant la pression sanguine et ralentissant le rythme cardiaque. » La plupart des traitements utilisés jusqu'à présent, telles que les benzodiazépines, agissent de manière peu efficace sur le sommeil profond et peuvent conduire à une dépendance et à des troubles cognitifs.

Les chercheurs se sont intéressés à la mélatonine pour ses effets sur l'activé cérébrale, sur la dépression et l'anxiété. La mélatonine est une hormone importante produite par la glande pinéale (située dans le cerveau), en absence de lumière. Présente dans l'ensemble du règne animal, elle joue un rôle dans la régulation du cycle du sommeil et des rythmes circadiens.

L'équipe de recherche a découvert que les deux principaux récepteurs de la mélatonine, MT1 et MT2, avaient des rôles opposés dans la régulation du sommeil. « Nous avons démontré que les récepteurs MT1 agissent sur le sommeil REM pour rapid eye movement et bloquent le sommeil non-REM, alors que les récepteurs MT2 favorisent le sommeil non-REM aussi appelé sommeil profond », explique la Dre Gobbi, qui est également professeure associée en psychiatrie à la Faculté de médecine de l'Université McGill. « La précision du rôle des MT2 de la mélatonine représente une percée scientifique importante qui les placent comme nouvelle cible prometteuse pour de futurs traitements de l'insomnie. Cette découverte explique également l'effet hypnotique et peu concluant des comprimés de mélatonine en vente sans ordonnance, qui agissent sur les deux récepteurs aux effets opposés.»

Développée avec un groupe de chimistes sous la direction du professeur Tarzia à Urbino et du professeur Mor à Parme, Italie, la médication UCM 765, cible sélectivement les récepteurs MT2 en augmentant les phases de sommeil profond chez les rats et des souris. De plus, cette molécule agit dans la région du cerveau du thalamus réticulaire qui est le « centre moteur » du sommeil profond. « Cette nouvelle médication, contrairement aux traitements traditionnels pour l'insomnie, augmente le sommeil profond sans détruire ''l'architecture'' du sommeil », explique la Dre Gobbi. C'est-à-dire elle conserve les mêmes épisodes de sommeil REM. »

« Le développement de cette pharmacologie, ciblant les récepteurs du sommeil profond pour combattre l'insomnie, représente une avancée majeure dans le développement de nos compétences à gérer ce problème de santé publique commun à de nombreux pays », conclu le Dr Vassilios Papadopoulos, directeur de l'Institut de recherche du CUSM.

À propos de l'étude :
Cet article a été coécrit par Rafael Ochoa-Sanchez, Stefano Comai, Francis Rodriguez Bambico, Sergio Dominguez-Lopez et Gabriella Gobbi (département de psychiatrie, Université McGill et Institut de recherche du CUSM); Baptiste Lacoste et Laurent Descarries (départements de pathologie, biologie cellulaire et physiologie, Université de Montréal); Annalida Bedini, Gilberto Spadoni et Giorgio Tarzia (Institut de chimie médicinale, Université d'Urbino, Italie); Marco Mor, Silvia Rivara (Université de Parme, Italie); Debora Angeloni (L'École supérieure Sainte-Anne de Pise, Italie); Franco Fraschini (départements de pharmacologie, chimiothérapie et toxicologie médicale, Université de Milan, Italie).
Les travaux ont été financés par le Fonds de la recherche en Santé du Québec (FRSQ), par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), par la Fondation canadienne pour l'innovation (FCI), MSBi Valorisation, le Centre universitaire de santé McGill (CUSM), et le Ministère du Développement économique, de l'Innovation et de l'Exportation du Québec (MDEIE).

mardi 13 décembre 2011

Cancer du sein : la piste d'un vaccin testé sur la souris

Le volume d'une tumeur mammaire de souris a été réduit de 80 %.

Le cancer du sein frappera une femme sur huit au cours de son existence. C'est le cancer féminin le plus fréquent. Le nombre de cas ne fait que s'accroître sous l'effet de plusieurs facteurs, notamment l'alimentation, la sédentarité et le vieillissement de la population. Pourra-t-on un jour mettre au point un vaccin qui empêche cette maladie si fréquente d'apparaître? On en est encore loin. Mais des scientifiques américains du Centre de lutte contre le cancer de la Mayo Clinic de l'Arizona travaillent, eux, sur un vaccin thérapeutique qui inciterait l'organisme à produire des anticorps dirigés contre les cellules cancéreuses, et elles seules. Ils ont mis au point un protocole, testé chez la souris, qui a permis de réduire de 80% le volume de tumeurs mammaires. Leurs résultats très intéressants, publiés lundi dans la revue de l'Académie américaine des sciences (PNAS), ouvrent une nouvelle approche prometteuse, mais qui reste à tester chez l'être humain.

Pendant des décennies, les chercheurs se sont demandé comment faire pour que le système immunitaire reconnaisse les différences entre les cellules normales et cancéreuses, de manière à l'inciter, par un vaccin par exemple, à détruire les cancéreuses, et elles seules. À ce jour, l'organisme n'est pas capable de distinguer les tissus normaux du cancer et ne manifeste donc aucun rejet spontané à son égard. Or, récemment, des chercheurs ont découvert que quand des cellules deviennent cancéreuses, les hydrates de carbone à la surface de certaines protéines cellulaires présentent des différences avec ceux des cellules saines. Ce sont ces microscopiques différences qui sont à la base du vaccin contre le cancer du sein mis au point par les chercheurs de la Mayo Clinic.

Ils se sont penchés sur des souris qui développent facilement des cancers mammaires et qui surexpriment une protéine MUC1 à la surface de leurs cellules (comme c'est le cas pour beaucoup de cancers du sein de la femme). À cette protéine est associé un groupe d'hydrates de carbone spécifiques, distincts de ceux de cellules saines.

À partir de là, les chercheurs ont construit un vaccin relativement simple. Complètement synthétique, il comprend trois composants: un facteur stimulant le système immunitaire (utilisé comme adjuvant), un facteur capable de doper spécifiquement la production de cellules T (tueuses contre le cancer) et un peptide qui cible la réaction immunitaire contre les cellules portant la protéine MUC1 associée aux hydrates de carbone spécifiques du cancer du sein.

«Ce vaccin injecté à des souris atteintes d'une tumeur mammaire a entraîné une très importante réaction immunitaire, raconte un des coauteurs de ce travail, Geert-Jan Boons, qui a été capable d'activer trois composantes du système immunitaire pour réduire de 80 % la taille de la tumeur.»
«C'est la première fois qu'un vaccin est développé pour entraîner le système immunitaire à distinguer et tuer les cellules cancéreuses grâce aux structures d'hydrates de carbone sur la protéine MUC1», estime Sarah Gendler, coauteur de cette recherche.

Selon l'Institut américain du cancer, cette protéine est l'une des plus importantes pour la mise au point de vaccin anticancer. Elle est retrouvée sur les cellules du cancer du sein, mais aussi dans d'autres localisations, pancréas, ovaires… Ainsi, MUC1 serait surexprimé chez 90 % des patientes atteintes de cancer du sein dits «triple négatif» et qui résistent au traitement hormonal et à d'autres médicaments.

Les chercheurs continuent à tester ce vaccin sur divers modèles expérimentaux. Ils envisagent de le tester à court terme sur des malades. «Avec l'idée, précise le professeur Boons, que, combinée au dépistage précoce, cette approche pourra transformer la prise en charge de cette maladie.»

Pour l'instant, cette stratégie est de l'ordre de la recherche pure. D'autres protocoles visant à mettre en place un vaccin thérapeutique contre le cancer du sein ont échoué. L'avenir dira le reste.
Source: lefigaro

lundi 12 décembre 2011

Un gène protecteur des cancers colorectaux

L’équipe de Patrick Mehlen, du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL, Inserm/CNRS/Centre Léon Bérard/Université Claude Bernard Lyon 1) vient de démontrer qu'un gène (nommé "DCC" pour Deleted Colorectal Cancer) protège contre le développement de tumeurs colorectales, en induisant la mort des cellules cancéreuses. Les chercheurs lyonnais ont mis au point un modèle animal porteur d’une mutation sur le gène DCC. Les souris porteuses de la mutation développent des tumeurs car ce gène ne peut plus induire la mort des cellules cancéreuses. Cette découverte pourrait aboutir plus largement à la mise au point d'un nouveau traitement anti-cancéreux ciblé visant à réactiver la mort des cellules cancéreuses.
Les résultats de cette étude sont publiés dans une Lettre de la revue Nature datée du 11 décembre 2011.


L’équipe de Patrick Mehlen, directeur du Laboratoire d’Excellence DEVweCAN au Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Centre Léon Bérard/Université Claude Bernard 1) étudie le processus de mort cellulaire - apoptose - et plus particulièrement le mécanisme qui permet aux cellules de comprendre qu’elles doivent s’engager dans un processus d’autodestruction lorsqu’elles deviennent anormales. L’équipe de Patrick Mehlen a proposé que ce mécanisme passe par des sentinelles localisées à la surface des cellules et qui scrutent leur environnement. Les chercheurs ont nommé ces sentinelles des "récepteurs à dépendance".

L'action des récepteurs à dépendance
Les chercheurs se sont penchés sur le concept de ces "récepteurs à dépendance". Dans le cas où un récepteur cellulaire est associé à son ligand, le message classique indique que "tout va bien" et conduit à la survie de la cellule. Par contre, lorsque le récepteur est privé de son ligand, il peut envoyer un message qui conduit à la mort de la cellule, un mécanisme également appelé "apoptose". Appliqué à la recherche contre le cancer, l'absence de ligand pourrait induire la mort de cellules cancéreuses qui prolifèrent de manière anarchique.

Dans cette étude, l'équipe de Patrick Mehlen montre que le gène DCC (pour Deleted Cancer Colorectal), qui code pour un "récepteur à dépendance", protège l'organisme de l’apparition de cancer en provoquant la mort des cellules qui deviennent cancéreuses. Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris où le gène DCC est génétiquement modifié. La mutation de ce "récepteur à dépendance" empêche l'induction de l'apoptose. Lorsque que le gène DCC est éteint par mutation, la souris, développe spontanément des cancers du côlon.

"L'organisme est naturellement protégé du développement de cancers grâce à la présence de ce gène suppresseur de tumeur. Malheureusement, certaines cellules cancéreuses échappent à ce contrôle en bloquant ce mécanisme de "récepteurs à dépendance". On sait ainsi que le gène DCC est éteint dans la majorité des cancers chez l'homme", explique Patrick Mehlen.

Le travail des chercheurs pourrait déboucher dans un futur proche sur un nouveau traitement ciblé visant à réactiver la mort des cellules cancéreuses pour détruire les cancers, tels que le cancer du sein, du poumon…"Notre groupe a d'ailleurs développé plusieurs candidats médicaments qui réactivent la mort cellulaire induite par le récepteur DCC dans des modèles animaux et nous espérons être capable de tester ces candidats médicaments en essai clinique chez l'homme d'ici 3 ans", conclut Patrick Mehlen.


Sources
DCC constrains tumour progression via its dependence receptor activity
Marie Castets (1), Laura Broutier (1), Yann Molin (1), Marie Brevet (2), Guillaume Chazot (1), Nicolas Gadot (2), Armelle Paquet (2), Laetitia Mazelin (1), Loraine Jarrosson-Wuilleme (1), Jean-Yves Scoazec (2), AgnesBernet (1) & Patrick Mehlen (1)
(1) Apoptosis, Cancer and Development Laboratory - Equipe labellisée ‘La Ligue’, LabEx DEVweCAN, Centre de Cancérologie de Lyon, INSERM U1052-CNRS UMR5286, Université de Lyon, Centre Léon Bérard, 69008 Lyon, France.
(2) Endocrine Differentiation Laboratory, Centre de Cancérologie de Lyon, INSERM U1052-CNRS UMR5286, Université de Lyon, Hospices Civils de Lyon, Hôpital Edouard Herriot, Anatomie Pathologique, 69437 Lyon, France.
Nature, 11 décembre 2011doi:10.1038/nature10708

dimanche 11 décembre 2011

Les gauchers ont plus de risques de développer des troubles mentaux

Certains troubles mentaux ou neurologiques, tels que la dyslexie, la schizophrénie et le trouble déficit d’attention et hyperactivité (TDAH), sont plus fréquents chez les gauchers, rapporte un article synthèse du Wall Street Journal .

Alors que les gauchers représentent environ 10% de population (et les ambidextres, 1%), environ 20% des personnes atteintes de schizophrénie sont gauchères, par exemple.

Il n'y a pas de différence de quotient intellectuel (QI) entre les droitiers et les gauchers, montrent les études. Les gauchers auraient toutefois une tendance à être plus créatifs. Des études ont montré, par exemple, qu'ils obtiennent de meilleurs scores à des tests de pensée divergente, qui est la capacité de développer de nouveaux concepts à partir des connaissances existantes et qui est considérée comme étant une composante de la créativité.

Une cause possible de la plus grande prévalence de certains troubles mentaux serait liée à la latéralisation cérébrale. Les hémisphères gauche et droit du cerveau exécutent des tâches différentes. Par exemple le langage est traité dans l'hémisphère gauche, lequel est l'hémisphère dominant chez les droitiers.

Chez les gauchers, l'hémisphère droit ne domine pas autant que les scientifiques le croyaient précédemment. L'hémisphère gauche serait dominant pour le langage chez 70% des gauchers alors que 30% d'entre eux présentent une plus grande dominance de l'hémisphère droit ou un mode distribué entre les deux hémisphères, rapporte Metten Somers de l'Université Utrecht aux Pays-Bas.

Cette symétrie, dans laquelle aucun hémisphère n'est dominant, pourrait être liée à un risque accru de développement de troubles mentaux. Les personnes schizophrènes, par exemple, présentent plus d'activation symétrique de leurs hémisphères cérébraux, montrent des études. Et, dans une étude publiée l'an dernier dans la revue Pediatrics, incluant près de 8000 enfants, Alina Rodriguez constatait que le fait d'être ambidextre (plutôt que gaucher) était lié aux symptômes de TDAH.

Une analyse des études portant sur les facteurs liés à la latéralité (main dominante), publiée en 2009 dans la revue Neuropsychologia, montre qu'environ 25% de la variabilité serait attribuable à la génétique. La plus grande partie serait attribuable à des facteurs survenant pendant la grossesse, dont le stress. L'intervention de la principale hormone du stress, le cortisol, sur le développement du cerveau est une hypothèse considérée, selon Carsten Obel de l'Université Aarhus (Danemark).

Rappelons qu'une étude récente montrait aussi que les personnes atteintes de maladies mentales telles que le trouble bipolaire et la schizophrénie ont tendance à être plus créatives.

vendredi 9 décembre 2011

L’ocytocine favoriserait l’extraversion

Un premier rendez-vous amoureux, un entretien d'embauche ou une réception de Noël sont autant de facteurs de stress pour certaines personnes. Ces rites de passage sociaux ont sans doute amené de nombreux timides et introvertis à rêver d'une potion magique qui les rendrait plus à l'aise en société. Toutefois, la solution pourrait bien se trouver dans un vaporisateur nasal.

Selon une nouvelle étude de l'Université Concordia, publiée dans la revue Psychopharmacology, l'administration intranasale d'ocytocine améliorerait la perception de soi en société. L'impact de l'ocytocine, une hormone naturelle sécrétée lors de rapprochements sociaux ou par la femme au moment de l'accouchement, a récemment fait l'objet de diverses recherches.

« Nos travaux montrent que l'ocytocine peut modifier la manière dont les gens se perçoivent et accroître leur sociabilité », explique le directeur de l'étude, Mark Ellenbogen, titulaire de la Chaire de recherche du Canada en psychopathologie du développement à l'Université Concordia et membre du Centre de recherche en développement humain. « Sous l'effet de l'ocytocine, certaines personnes deviennent plus extraverties, plus ouvertes aux idées nouvelles et plus confiantes. »

Une centaine d'hommes et de femmes âgés de 18 à 35 ans ont été recrutés dans le cadre de cette étude. Pour y être admissibles, les participants ne devaient ni fumer des cigarettes, ni prendre de médicaments, ni souffrir (ou avoir souffert) d'un trouble mental, ni consommer de drogues récréatives.

Quatre-vingt-dix minutes après avoir inhalé de l'ocytocine à l'aide d'un vaporisateur nasal, les participants ont répondu à des questionnaires sur leurs impressions. Les variables évaluées portaient sur le neuroticisme (ou expérience chronique d'émotions négatives), l'extraversion, l'ouverture aux nouvelles expériences et la conscience de soi.

« Les participants qui se sont autoadministrés de l'ocytocine par voie intranasale ont obtenu des scores supérieurs – sur le plan de l'extraversion et de l'ouverture aux expériences nouvelles – à ceux qui ont pris un placebo », explique le premier auteur de l'étude, Christopher Cardoso, qui est étudiant de cycle supérieur au Département de psychologie de Concordia et membre du Centre de recherche en développement humain. « L'administration d'oxytocine a notamment amplifié des traits de personnalité comme la cordialité, la confiance, l'altruisme et l'ouverture. »

Étude citée :
www.springerlink.com/content/d48r3h445q2731t1

Comment les antidépresseurs créent de nouveau neurones

Les mécanismes d’action des antidépresseurs se dévoilent petit à petit. Une équipe de l’Inserm vient de montrer comment la fluoxétine (plus connue sous le nom de Prozac) induit la formation de nouveaux neurones au niveau de l’hippocampe, un phénomène indispensable à l’efficacité du traitement. Ces travaux révèlent une cascade de signaux insoupçonnée jusqu’alors. Ils sont publiés dans la revue Translational Psychiatry.


La fluoxétine crée de nouveaux neurones
La dépression touche près de 3 millions de personnes en France. Plusieurs facteurs psychologiques ou environnementaux contribuent à son apparition ou à sa chronicisation mais il existe également des facteurs biologiques. Les malades présentent notamment un taux de sérotonine plus faible que les autres. Il s’agit d’un neurotransmetteur essentiel à la communication entre les neurones, impliqué notamment dans les comportements alimentaires et sexuels, le cycle veille-sommeil, la douleur, l’anxiété ou encore les troubles de l’humeur.

La fluoxétine permet de restaurer en partie le taux de sérotonine et de réduire les symptômes de la maladie. Des travaux datant de 2003 ont montré que ce médicament agit via la synthèse de nouveaux neurones au niveau de l’hippocampe, une région impliquée dans la mémoire et le repérage spatial. Une équipe de l’Inserm vient d’aller plus loin en décrivant les étapes qui induisent ce phénomène.

Des signaux en cascade
La formation de nouveaux neurones dépend en fait du taux d’un microARN (miR-16) au niveau de l’hippocampe. Les microARN sont de petits fragments d’ARN qui ne produisent pas de protéine mais jouent un rôle essentiel dans le contrôle de l'expression des gènes. Chez l'homme, plus de 500 d’entre eux ont été mis en évidence et leur dysfonctionnement est associé à plusieurs maladies, comme le cancer. "Quand on fait baisser le taux de ce microARN, on mime l’effet de la fluoxétine et cela déverrouille la neurogenèse, c’est-à-dire la maturation de nouveaux neurones", précise Sophie Mouillet-Richard, médecin, coauteur des travaux.

Les chercheurs ont également montré que ce taux de microARN est sous le contrôle de trois protéines « signal » produites sous l’effet de la fluoxétine dans une autre région du cerveau appelée noyau du raphé. Ces molécules agissent en synergie pour faire chuter la quantité de microARN. Si une seule d’entre elles est absente, le mécanisme est bloqué. Le trio est nécessaire pour mimer l’action du médicament. Ces molécules sont d’ailleurs retrouvées en grande quantité dans le cerveau des patients traités par cet antidépresseur.

De nouvelles cibles thérapeutiques
"La découverte de ces signaux et du rôle du microARN permet de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques mais également de disposer d’indicateurs pour évaluer l’efficacité d’un médicament ou suivre son effet dans le temps", conclut Sophie Mouillet-Richard. Autant de ressources pour améliorer le traitement des états dépressifs.

Source
Launay et coll."Raphe-mediated signals control the hippocampal response to SRI antidepressants via miR-16". Transl Psychiatry (2011) 1, November

jeudi 8 décembre 2011

Des scientifiques capturent des molécules cancéreuses uniques… en pleine action

Des chercheurs ont révélé comment une molécule appelée télomérase contribue à maintenir l'intégrité de notre code génétique et, lorsqu'elle est engagée dans la dérégulation du code, son rôle important dans l'apparition du cancer. C'est dans la parution du 9 décembre 2011 de la publication Molecular Cell que les scientifiques en question de l'Université de Montréal expliquent comment ils ont pu réaliser cette découverte à l'aide de techniques de pointe en microscopie, pour voir en temps réel la télomérase agir dans des cellules vivantes.

« Chaque fois que nos cellules se divisent, elles ont besoin de recopier complètement l'ADN génomique qui code nos gènes, mais le génome rapetisse chaque fois, jusqu'à ce que la cellule cesse de se diviser, explique Pascal Chartrand, professeur de biochimie à l'Université de Montréal et l'un des auteurs de l'article. Toutefois, la télomérase ajoute aux extrémités de notre génome de petits éléments d'ADN appelés télomères. Les télomères maintiennent la stabilité du génome, ce qui permet aux cellules de se diviser indéfiniment et de devenir cancéreuses. Normalement, la télomérase n'est pas active, mais on ne comprend pas très bien comment elle est contrôlée. L'une des difficultés provient du fait que nous avons besoin de voir exactement l'action qu'exerce chacune des molécules de télomérase sur notre génome, et à quel moment cette action s'exerce. » Franck Gallardo, auteur principal de l'étude, ajoute que l'équipe a réussi à appliquer des techniques auxquelles elle a recourt pour d'autres travaux qu'elle effectue dans son laboratoire. « Nous avons pu, dans les faits, voir l'action individuelle de la télomérase sur les cellules », précise-t-il.

En collaboration avec Nancy Laterreur et le professeur Raymund Wellinger de l'Université de Sherbrooke, le docteur Gallardo a pu étiqueter la télomérase à l'aide de protéines fluorescentes, ce qui leur a permis d'observer la télomérase dans des organismes unicellulaires vivants. Grâce à cette percée technologique, ils ont observé que, contrairement aux théories précédentes, un grand nombre de télomérases se forment en grappes sur quelques télomères et allongent ceux-ci à chaque cycle cellulaire. Par ailleurs, ils ont identifié des facteurs de régulation qui restreignent l'activité de la télomérase à l'intérieur d'une période de temps très brève, avant que la cellule se divise. Cette nouvelle technologie offre la possibilité d'étudier l'activité d'un facteur clé de l'apparition du cancer au niveau moléculaire au sein de son environnement cellulaire.

À propos de l'étude:
Les auteurs de l'étude intitulée « Live cell imaging of telomerase RNA dynamics reveals cell cycle-dependent clustering of telomerase at elongating telomeres », publiée dans Molecular Cell, sont Franck Gallardo, Nancy Laterreur, Emilio Cusanelli, Faissal Ouenzar, Emmanuelle Querido, Raymund J. Wellinger et Pascal Chartrand.

Le cortex joue un rôle essentiel dans les apprentissages émotionnels

Une collaboration entre une équipe de chercheurs français de l’Unité Inserm 862 "Neurocentre Magendie, Bordeaux" dirigée par Cyril Herry et une équipe de chercheur suisses du Friedrich Miescher Institute of Biomedical Research dirigée par Andreas Lüthi à l'Institut de recherche biomédicale Friedrich Miescher a montré, pour la première fois, que le cortex, la plus importante zone du cerveau qui est généralement associée à de hautes fonctions cognitives, est également une zone clé pour les apprentissages émotionnels. Cette étude initiée par les chercheurs suisses et publiée dans la revue Nature constitue un travail d'avant-garde en matière d'exploration des émotions dans le cerveau.

Les troubles anxieux constituent une famille de pathologies complexes touchant environ 10 % des adultes. Les patients atteints de ces troubles craignent certaines situations ou objets de manière exagérée sans proportion aucune avec le danger qu'ils présentent en réalité. L'amygdale, structure cérébrale profonde, joue un rôle clé dans le traitement de la peur et de l'anxiété. Son fonctionnement peut être perturbé en cas de troubles anxieux.


Bien que les chercheurs connaissent les neurones de l'amygdale et leur rôle dans l'expression de la peur, leur connaissance de l'implication d'autres régions du cerveau reste limitée. Or, il ne peut y avoir de peur sans stimulation sensorielle : avant d’avoir peur, nous entendons, nous voyons, nous sentons, nous goûtons ou nous ressentons quelque chose qui la déclenche. Ce signal sensoriel est notamment traité dans le cortex, région la plus vaste du cerveau.

Pour la première fois, des scientifiques français et suisses ont réussi à visualiser le trajet d'un stimulus sensoriel dans le cerveau lors de l’apprentissage de la peur et à identifier les circuits neuronaux sous-jacents.

Que se passe-t-il dans le cerveau ?

Au cours des expériences réalisées par les chercheurs, des souris ont appris à associer un son à un stimulus désagréable de sorte que le son lui-même devienne désagréable pour l'animal.

Les chercheurs ont utilisé l'imagerie calcique biphotonique afin de visualiser l'activité des neurones dans le cerveau au cours de ce processus d'apprentissage. Cette technique d'imagerie implique l'injection d'un indicateur chimique qui est ensuite absorbé par les neurones. Lorsque les neurones sont stimulés, les ions calcium pénètrent dans les cellules, où ils accroissent la brillance de l'indicateur, qui peut alors être détecté au microscope à balayage.

Dans des conditions normales les neurones du cortex auditif sont fortement inhibés. Au cours de l'apprentissage de peur, un microcircuit "dés-inhibiteur" au niveau du cortex s’active : Ainsi, pendant une courte fenêtre temporelle au cours de l'apprentissage, la libération d'acétylcholine dans le cortex permet l'activation de ce microcircuit et la désinhibition des cellules de projection excitatrices du cortex. Ainsi, lorsque l'animal perçoit un son pendant l'apprentissage de la peur, il sera traité de façon bien plus intense que dans des conditions normales ce qui favorise la formation de la mémoire. Toutes ces étapes ont été visualisées grâce aux techniques développées par les chercheurs.

Pour confirmer leurs découvertes, les chercheurs ont eu recours à une autre technique récente très innovante (l’optogénétique) pour perturber la dés-inhibition de façon sélective au cours de l'apprentissage. Lorsqu'ils ont testé la mémoire de leurs souris (c'est-à-dire l’association entre le son et le stimulus désagréable) le lendemain, ils ont observé une altération sévère de la mémoire démontrant directement que le phénomène de dés-inhibition corticale est indispensable à l'apprentissage de la peur.

La découverte de ce microcircuit désinhibiteur cortical, ouvre des perspectives cliniques intéressantes et les chercheurs peuvent désormais imaginer, dans des situations bien précises, comment empêcher qu’un traumatisme se mette en place et ne devienne pathologique.

Source
"A disinhibitory microcircuit for associative fear learning in the auditory cortex"
Johannes J. Letzkus1*, Steffen B. E.Wolff1,2*, Elisabeth M. M. Meyer1,2, Philip Tovote1, Julien Courtin3, Cyril Herry3 & Andreas Lüthi1
(1) Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Maulbeerstrasse 66, CH-4058 Basel, Switzerland.
(2) University of Basel, CH-4003 Basel, Switzerland.
(3) Inserm U862, Neurocentre Magendie, 146 Rue Léo-Saignat, 33077 Bordeaux, France.
Nature, décembre 2011

mercredi 7 décembre 2011

Cancer: une protéine pourrait être la clé pour bloquer les métastases

Une simple protéine, la périostine, pourrait être la clé pour bloquer le développement de métastases qui constituent l'un des grands risques de complications pour les malades atteints d'un cancer, selon un article publié mercredi dans Nature.

Une équipe de chercheurs suisses a découvert que sans cette protéine existant naturellement dans le corps, les cellules cancéreuses diffusées à partir d'une tumeur maligne initiale ne peuvent se développer ailleurs en métastases, à savoir en nouvelles tumeurs.

On sait déjà qu'une tumeur diffuse dans le corps des cellules cancéreuses et que seules certaines de celles-ci, les cellules souches cancéreuses, sont capables de développer des métastases, à condition de trouver un terrain propice, ce que les cancérologues appellent une niche

Des chercheurs de l'Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer (Isrec) et de l'Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) ont pu isoler la périostine dans ces niches chez la souris et démontrer chez ce rongeur que sans cette protéine, il n'y a pas de métastase.

Sans cette protéine, la cellule souche cancéreuse ne peut pas développer une métastase. Elle disparaît ou devient dormante, explique le Pr Joerg Huelsken de l'EPFL, qui cosigne l'article dans Nature.

Sous le titre les interactions entre cellules souches cancéreuses et leur niche gouvernent la colonisation métastasique, les chercheurs de l'EPFL et de l'Isrec affirment que bloquer le fonctionnement de la périostine empêche la métastase.

Cela a d'ailleurs déjà été réalisé sur des souris. Nous avons développé un anticorps qui adhère à la protéine et l'empêche de fonctionner, explique le Pr Huelsken. Nous espérons de cette façon être capables de bloquer le processus de formation des métastases.

Mais il n'est pas sûr que la transposition à l'homme soit valable: nous ne sommes pas sûr de trouver un anticorps équivalent qui fonctionnera chez les humains, selon le chercheur suisse.

En outre, il n'est pas non plus certain que le blocage de l'action de cette protéine entraîne aussi peu d'effets secondaires chez l'homme que ce qui a pu être observé chez la souris.

Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde, à lorigine de 7,6 millions de décès en 2008, soit environ 13% de la mortalité mondiale, selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Les cancers du poumon (1,4 millions de décès), de lestomac (740.000 décès), du foie (700.000 décès), du côlon (610.000 décès) et du sein (460. 000 décès) sont ceux qui entraînent le plus grand nombre de morts.
Source:AFP

La durée du sommeil en partie inscrite dans les gènes

Pourquoi Napoléon n'avait-il besoin que de 4 heures de sommeil ? Des chercheurs européens ont identifié un gène impliqué dans la régulation du sommeil, tout en montrant que sa durée est aussi influencée par d'autres facteurs individuels ou environnementaux.

Selon les chercheurs, dont les travaux viennent d'être publiés dans la revue spécialisée Molecular Psychiatry, ce gène appelé ABCC9 explique environ 5% de la variation dans la durée du sommeil.

L'équipe des chronobiologistes Till Roenneberg et Karla Allebrandt (université Ludwig-Maximilians, Munich, Allemagne) a mené une étude sur plus de 4.000 personnes de sept pays européens aussi différents que l'Estonie et l'Italie.

Leur analyse des comportements vis-à-vis du sommeil (via un questionnaire) et des caractéristiques génétiques des participants à l'étude a montré que les personnes porteuses d'une variation du gène ABCC9 dormaient généralement pendant une période "significativement plus courte" que les personnes porteuses de la version non altérée du gène.

"Ce n'est pas la première étude à mettre en évidence l'implication de gènes dans la régulation du sommeil, mais sa force est de mettre en évidence ce gène dans une large population et de confirmer son rôle chez la drosophile (mouche du vinaigre)", a commenté pour l'AFP le chronobiologiste français Claude Gronfier (Inserm, Lyon).

L'équipe du Pr Roenneberg, en collaboration avec des chercheurs de l'université de Leicester (Royaume-Uni), a en effet montré que le gène ABCC9 affectait également la période de sommeil nocturne chez la mouche du vinaigre.

Couche-tôt ou couche-tard

"Ce n'est donc pas seulement une association statistique qui donnerait un rôle à un gène qui finalement n'en a pas tant que ça, c'est un vrai rôle biologique qui est montré, une belle confirmation", explique le Dr Gronfier. "Le rôle de ce gène dans la durée du sommeil est incontestable", ajoute-t-il.
Ce même gène ABCC9 a été précédemment relié au diabète et à des pathologies cardiaques.
"Ainsi, apparemment, les relations entre la durée du sommeil et les troubles métaboliques peuvent s'expliquer en partie par un mécanisme moléculaire sous-jacent commun", a déclaré le Dr Allebrandt.
L'autre enseignement de l'étude, souligne le Dr Gronfier, c'est le rôle de l'environnement sur la durée du sommeil.

Elle montre ainsi l'influence du chronotype (le fait d'être plutôt "couche-tôt" ou "couche-tard"). Plus précisément, elle montre que la conséquence de la variation du gène ABCC9 est plus importante chez les couche-tard que chez les couche-tôt.
De la même manière, les chercheurs ont observé que les conséquences de la variation génétique sont aussi plus importantes chez les populations subissant une forte amplitude de durée de la journée en fonction des saisons.

"On voit là la combinaison, la synergie, entre l'environnement et la génétique qui conduisent à une altération du sommeil", souligne le Dr Gronfier.
Pour ce spécialiste, ces résultats "renforcent le message qu'une durée de sommeil suffisante, par une bonne hygiène du sommeil, est capitale pour un fonctionnement physiologique adapté et pour éviter l'apparition de troubles sérieux".
Source:AFP

mardi 6 décembre 2011

Les bébés imitent-ils toujours ce qu’ils voient?

Les bébés aiment imiter ce qu'ils voient, tous les parents vous le diront. Ils imitent les intonations, les expressions du visage et les gestes qu'ils observent. Or, une nouvelle recherche menée à l'Université Concordia et publiée dans la revue Infant Behavior and Development révèle que les nourrissons peuvent faire la différence entre les modèles crédibles et non crédibles. Autrement dit, la plupart des bébés n'imiteront pas l'adulte qui les aura auparavant induits en erreur.

« Comme les jeunes enfants, les bébés enregistrent ce qu'on leur montre et font la différence entre le vrai et le faux. Ils utilisent ensuite ces informations pour orienter leur apprentissage, explique la chercheuse principale Diane Poulin-Dubois, professeure au Département de psychologie de l'Université Concordia et membre du Centre de recherche en développement humain. Plus précisément, les nourrissons choisissent délibérément de ne pas apprendre d'une personne qu'ils perçoivent comme peu fiable. »

Cette étude a porté sur 60 nourrissons âgés de 13 à 16 mois. Les bébés ont été divisés en deux groupes et appariés à des « évaluateurs » fiables ou non fiables. Pour la première tâche, les évaluateurs devaient regarder dans une boîte et exprimer de l'enthousiasme. Cette boîte était ensuite confiée aux enfants pour qu'ils puissent vérifier son contenu et voir si elle renfermait effectivement un jouet ou si elle était vide. Cette tâche avait pour but d'établir la crédibilité de l'évaluateur ou, à l'inverse, son manque de crédibilité.

Dans le cadre d'une seconde tâche d'imitation, le même évaluateur devait actionner un interrupteur avec son front pour allumer la lumière. Il devait ensuite vérifier si les enfants l'imitaient. Résultat? Trente-quatre pour cent (34 %) seulement des nourrissons qui avaient été appariés précédemment à des évaluateurs peu fiables ont imité ce comportement irrationnel, contre 61 % des nourrissons du groupe d'évaluateurs fiables.

« Cela prouve que les nourrissons vont imiter le comportement d'un adulte fiable, explique Ivy Brooker, coauteure de cette recherche, doctorante au Département de psychologie de Concordia et membre du Centre de recherche en développement humain. À l'inverse, le même comportement exécuté par un adulte non fiable est interprété comme irrationnel ou inefficace et partant, indigne d'imitation. »

Ces résultats, qui s'ajoutent à un corpus croissant de recherches menées par le laboratoire auquel les deux chercheuses sont rattachées, donnent à penser que même les nourrissons sont aptes à déterminer qui est digne de confiance et qui ne l'est pas.

À propos de l'étude:
L'article « Infants prefer to imitate a reliable person », paru dans la revue Infant Behavior and Development, est cosigné Diane Poulin-Dubois, Ivy Brooker et Alexandra Polonia de l'Université Concordia.

Des scientifiques créent un super virus potentiellement contagieux

Un virus H5N1 vu au miscroscope. Les premières
victimes  humaines de ce virus hautement pathogène
 ont été recensées en 1997, après un contact direct
avec  des volatiles infectés.
Une commission américaine de biosécurité, qui craint une récupération terroriste, voudrait empêcher la publication de travaux sur ce virus hautement mortel rendu contagieux pour l'homme par des chercheurs.

La crainte de voir des scientifiques mettre au point un virus susceptible de décimer des populations entières est récurrente. La dernière manifestation en date concerne un virus dérivé du H5N1 responsable de la grippe aviaire. Créé en toute légalité par des chercheurs de Rotterdam aux Pays-Bas, ce nouveau virus est redoutable. Comme la souche H5N1 hautement pathogène dont il est issu, il pourrait tuer près de la moitié des personnes infectées. Le H5N1 qui circule actuellement touche essentiellement des oiseaux et rarement les humains, qui ne peuvent pour l'instant se le transmettre entre eux. Mais Ron Fouchier et son équipe sont parvenus à modifier le génome du virus connu pour le rendre transmissible d'homme à homme par simple proximité avec un malade. L'expérience a été conduite sur des furets, les animaux qui reproduisent le plus précisément la réaction de l'organisme humain face à la grippe.

Présentée en septembre à Malte lors d'une conférence, cette étude a été soumise à la prestigieuse revue scientifique Science pour publication. Mais l'avis du NSABB américain, un comité scientifique consultatif sur la biosécurité, a été sollicité. Faut-il interdire la diffusion de ce qui ressemble à un mode d'emploi pour créer ce virus extrêmement dangereux, pouvant potentiellement tuer des millions de personnes ? Oui, ont répondu les membres de cette instance, dont l'avis n'est toutefois pas contraignant. «Les bénéfices de cette publication ne surpassent pas le danger que représente le fait de révéler comment reproduire ce virus», a expliqué au New Scientist l'un des membres du NSABB, Thomas Ingelsby, du centre de biosécurité de l'université de Pittsburgh en Pennsylvanie.

«Un des virus les plus dangereux qu'on puisse fabriquer»
Même si Ron Fouchier se refuse à commenter ses résultats tant que le comité de lecture de Science n'aura pas rendu sa décision, on sait depuis sa présentation à Malte comment il est parvenu à ce virus inédit. Ayant échoué à modifier directement le génome de l'organisme, le chercheur de l'Erasmus Medical Center a opté pour une méthode plus longue. Il a inoculé le H5N1 à des furets, qui se sont reproduits sur 10 générations. Au fur et à mesure des naissances, le virus s'est adapté à son nouvel hôte jusqu'à présenter à lui seul 5 mutations génétiques observées jusque là séparément dans la nature. Résultat : le virus était devenu transmissible par voies respiratoires.

De l'aveu de Ron Fouchier, interviewé par le magazine Science Insider, «il s'agit probablement de l'un des virus les plus dangereux que l'on puisse fabriquer».
Pour Thomas Ingelsby du NSABB, le risque réside dans la récupération de cette arme biologique potentielle par des bioterroristes ou des Etats voyous, mais surtout, que sa manipulation par un nombre accru de scientifiques débouche sur sa libération à l'extérieur des milieux sécurisés des laboratoires.

D'autres experts spécialistes de ce genre de virus estiment que le risque est surestimé. «Il est bien plus probable de voir un virus très pathogène de la grippe se développer par mutations spontanées, qu'en résultat de manipulations humaines», a ainsi confié Peter Palese, de la faculté de médecine de Mount Sinai à New York, à Science Insider.

Ron Fouchier a indiqué lors de sa conférence de septembre que son expérience avait reçu l'approbation des autorités sanitaires néerlandaises et l'appui d'experts internationaux avant son lancement, et qu'aucun n'avait suggéré que les résultats ne devraient pas être publiés. Selon lui, le nouveau virus permet de connaître les mutations les plus dangereuses et de les traquer avec plus d'attention lors d'épidémies chez les animaux.

Pour Michael Osterholm, directeur du centre des maladies infectieuses à l'université du Minnesota et membre du NSABB, ces recherches ont le mérite d'alerter sur les risques liés au H5N1, qui n'a fait que peu de victimes humaines jusqu'à présent environ 600 depuisle début en 2003 de l'épidémie touchant les volatiles sauvages et d'élevage. Il estime qu'il devrait être possible de publier l'étude néerlandaise en omettant certains détails clés.
Source: lefigaro

Avec une musique romantique, les femmes sont plus susceptibles de dire oui

Après avoir écouté une chanson romantique, les femmes seraient plus enclines à donner leur numéro de téléphone à un homme, selon une étude française publiée dans la revue Psychology of Music.

Nicolas Guéguen et ses collègues des universités de Bretagne-Sud et de Paris-Sud ont mené cette expérience avec 87 femmes âgées entre 18 et 20 ans. Ils prétendaient mener un test de goût pour des biscuits. Chacune arrivait seule et devait attendre quelques minutes dans une salle où une chanson romantique ou une chanson neutre jouait. Elle était ensuite invitée à entrer dans une pièce où elle discutait quelques minutes avec un jeune homme des mérites des biscuits goûtés. Le couple était laissé seul pour 2 ou 3 minutes et le jeune homme lui disait: "Comme tu le sais mon nom est Antoine, je te trouve très bien ("nice") et je me demandais si tu aimerais me donner ton numéro de téléphone. Nous pourrions aller prendre un verre quelque part la semaine prochaine."

Parmi les jeunes femmes ayant écouté la chanson romantique, 52% ont donné leur numéro comparativement à 28% de celles ayant écouté la chanson neutre.

Les chercheurs avaient d'abord demandé à 48 jeunes femmes leur chanson d'amour et leur chanson neutre (évoquant des pensées et des sentiments neutres) préférées. Les trois chansons de chacune de ces catégories les plus fréquemment mentionnées étaient sélectionnées. Leurs paroles étaient ensuite évaluées par 22 autres jeunes femmes sur une échelle de romantisme de 0 à 9. La chanson la plus romantique, “Je l’aime à mourir’” de Francis Cabrel, et la moins romantique, “L’heure du thé” de Vincent Delerm, ont été sélectionnées pour l'expérience.

Un groupe de 18 jeunes femmes ont également évalué l'attrait de 12 jeunes hommes à partir de photographies. Celui qui a reçu l'évaluation la plus "moyenne" a été sélectionné.

Une étude précédente de la même équipe avait montré qu'une musique romantique jouant dans une boutique de leurs pouvait influencer le comportement romantique des hommes et augmenter le montant qu'il dépensait mais n'exerçait pas cet effet sur les femmes.

sources: RedOrbit, Telegraph.co.uk

dimanche 4 décembre 2011

Identification des mécanismes protecteurs dans la sclérose en plaques

Percée dans l’identification des mécanismes protecteurs dans la sclérose en plaques : l’importance de la protéine Sonic Hedgehog révélée par une équipe de chercheurs du CRCHUM

Dans un article publié récemment dans la revue Science, une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Alexandre Prat et le stagiaire postdoctoral Jorge Alvarez du Centre de recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CRCHUM) fait la lumière sur le fonctionnement de la barrière hémo-encéphalique et sur un mécanisme par lequel elle empêche l'incursion du système immunitaire dans le cerveau. " Les résultats de cette recherche nous permettent de mieux comprendre les mécanismes utilisés par le cerveau pour se défendre de façon naturelle des agressions du système immunitaire, comme pour la sclérose en plaques " explique le Dr Prat.

Il n'existe pas de cure contre cette maladie auto-immune chronique du système nerveux central. Une des caractéristiques de cette pathologie est l'incapacité de la barrière sang-cerveau (dite hémo-encéphalique) de contrôler l'entrée des cellules immunitaires dans le cerveau. Cette intrusion du système immunitaire dans le cerveau perturbe la communication efficace entre les neurones du cerveau et de la moelle épinière, ce qui engendre des dommages importants et récurrent au système nerveux central. La sclérose en plaques (SEP) se manifeste donc par des paralysies, des engourdissements, des pertes de visons et des déficits d'équilibre et de la marche répétés menant à un handicap chronique.

La barrière sang-cerveau est une barrière physique et métabolique qui empêche des cellules indésirables d'envahir le système nerveux central. Elle est constituée entres autres des cellules endothéliales (des cellules qui tapissent la paroi intérieure des vaisseaux sanguins) et des astrocytes périvasculaires (cellules en forme d'étoile qui régulent la transmissions des signaux électriques dans le cerveau) qui maintiennent l'équilibre dans le système nerveux central. Les Drs Prat et Alvarez démontrent d'une part que ces astrocytes jouent un rôle clé dans la fonction de la barrière hémo-encéphalique en sécrétant la protéine Sonic hedgehog, une protéine impliquée dans l'organisation du cerveau. Ils démontrent aussi que les cellules endothéliales expriment des récepteurs Hedgehog et qu'ensemble, les astrocytes et les cellules endothéliales contribuent à la formation et l'intégrité de la barrière sang-cerveau.

Les chercheurs du CRCHUM démontrent de plus dans des travaux de laboratoire avec des cellules humaines et animales, que la voie Hedgehog joue un rôle important en limitant l'adhésion et la migration des cellules immunitaires dans le cerveau. Ainsi, le système Hedgehog contribue au maintien d'un équilibre anti-inflammatoire au sein du système nerveux central et le dérèglement de ce système est un des éléments distinctifs de la SEP.

" Cette étude ouvrent la voie à la conception d'approches thérapeutiques pour contrôler la migration des cellules immunitaires dans le cerveau et ainsi améliorer leur capacité de cibler des zones atteintes " note le Dr Prat.

Source: Université de Montréal - Lucie Dufresne

jeudi 1 décembre 2011

Une nouvelle approche pour le traitement des maladies auto-immunes

Une équipe française présente une approche novatrice pour le traitement des maladies auto-immunes. Dans le cadre de l’essai Anrs HC21 VASCU-IL2, les Professeurs David Klatzmann et Patrice Cacoub (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris) et leurs collègues de l’AP-HP, de l’Université Pierre et Marie Curie, du CNRS et de l’Inserm ont traité des patients présentant une complication auto-immune de l’hépatite C chronique avec de faibles doses d’interleukine-2. En stimulant une population précise de lymphocytes T, le traitement a permis d’obtenir une amélioration clinique marquée chez la majorité des patients. Ces résultats, publiés dans le New England Journal of Medicine du 30 novembre 2011 (1), ouvrent des perspectives nouvelles pour le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires.

Parmi les quelque 300 000 personnes chroniquement infectées par le virus de l’hépatite C (VHC) en France, 5% à 10% développent des complications auto-immunes atteignant les vaisseaux sanguins, appelées vascularites. Ces complications inflammatoires touchent notamment la peau, les articulations, les nerfs et les reins, avec une symptomatologie pouvant être sévère. Les équipes des Professeurs Patrice Cacoub et David Klatzmann (service de Biothérapies et service de Médecine Interne de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) ont montré il y a quelques années que les patients atteints de vascularites induites par le VHC présentent un déficit en lymphocytes T régulateurs (Tregs). Ces cellules du système immunitaire ont notamment pour fonction de prévenir l’apparition des maladies auto-immunes. Les chercheurs ont également montré qu’une fois les patients guéris de leur hépatite C, le taux des Tregs revient à la normale parallèlement à la guérison de la vascularite. Cela les a conduits à évaluer une approche thérapeutique originale visant à faire remonter le taux des Tregs chez des patients atteints de vascularites liées à une hépatite C chronique résistante aux traitements antiviraux. C’est l’objet de l’essai Anrs HC21 VASCU-IL2, dont les résultats sont publiés cette semaine dans The New England Journal of Medicine.

L’approche des chercheurs repose sur l’administration d’interleukine-2 (IL-2). Cette molécule est évaluée depuis plus de vingt ans pour le traitement de maladies pour lesquelles un renforcement des lymphocytes T est souhaité. Cependant, son efficacité est modeste et son usage est aujourd’hui limité à quelques indications, comme le cancer du rein ou le mélanome. Dans ces indications, l’IL-2 est administrée à fortes doses, entraînant des effets indésirables importants.

L’utilisation de l’IL-2 dans les maladies auto-immunes est a priori paradoxale. La survenue de ces maladies est en effet souvent due à l’attaque des tissus sains par une population particulière de lymphocytes T dits effecteurs (Teffs). A l’état normal, ces cellules ne s’attaquent pas aux cellules saines car elles sont contrôlées par les Tregs. La crainte des chercheurs était qu’en administrant de l’IL-2, les deux types de lymphocytes soient stimulés, avec un risque d’aggravation de la maladie auto-immune. C’est pourquoi les chercheurs ont choisi d’administrer l’lL-2 à très faibles doses, espérant activer uniquement les Tregs et non les Teffs.

L’essai réalisé a inclus 10 patients présentant des vascularites induites par une hépatite C chronique résistante à un traitement antiviral. Ils ont reçu quatre cures de cinq jours d’IL-2, à trois semaines d’intervalle, à des doses 10 à 20 fois plus faibles que celles habituellement utilisées en oncologie. Après six mois de suivi, le traitement par IL-2 à faibles doses se révèle très bien toléré, il a induit une stimulation significative des Tregs chez tous les patients, sans activation des Teffs, et il a entraîné une amélioration clinique marquée chez huit patients.

Ces résultats montrent pour la première fois chez l’homme que l’IL-2 à faibles doses a des effets thérapeutiques dans le contexte d’une maladie auto-immune, ouvrant la voie à ce type de traitement dans des maladies comme le diabète, la polyarthrite rhumatoide, la sclérose en plaque, le lupus…. Des essais de traitement par l’IL-2 du diabète de type 1 sont déjà en cours à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière.

(1) David Saadoun, Michelle Rosenzwajg, Florence Joly, Adrien Six, Fabrice Carrat, Vincent Thibault, Damien Sene, Patrice Cacoub, David Klatzmann. Efficacy of low-dose IL-2 in HCV-vasculitis. N Engl J Med 2011;365:2067-77.
source:Inserm